[发明专利]作为ZAP-70和/或SYK抑制剂的2,4-二(杂)芳基氨基嘧啶衍生物无效
| 申请号： | 201110145314.7 | 申请日： | 2004-09-15 |
| 公开（公告）号： | CN102260248A | 公开（公告）日： | 2011-11-30 |
| 发明（设计）人： | R·班特里;M·C·贝恩哈德;P·布尔迈耶;N·G·库克;R·杜塔勒;K·欣特尔丁;G·托马;M·范艾斯;A·冯马特;L·维里瑟;G·森克 | 申请（专利权）人： | 诺瓦提斯公司 |
| 主分类号： | C07D405/12 | 分类号： | C07D405/12;C07D239/48;C07D405/14;C07D413/14;C07D417/14;C07D403/12;A61K31/506;A61K31/505;A61K31/5377;A61P37/06;A61P9/10;A61P9/14;A61P9/1 |
| 代理公司： | 北京市中咨律师事务所 11247 | 代理人： | 安佩东;黄革生 |
| 地址： | 瑞士*** | 国省代码： | 瑞士;CH |
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| 摘要： |
本发明公开了作为ZAP-70和/或SYK抑制剂的2，4-二(杂)芳基氨基嘧啶衍生物，具体地讲，公开了式(I)的嘧啶衍生物，其中R0、R1、R3至R9和Z具有权利要求1所示的含义，该化合物具有ZAP-70和/Syk抑制活性。 |
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| 搜索关键词： | 作为 zap 70 syk 抑制剂 氨基 嘧啶 衍生物 | ||
【主权项】：
1.式I的化合物或其盐，![]()
其中：Z是＝CR2或＝N-；R0、R1、R2、R3和R4各自独立地是氢；羟基；C1-C8烷基；C2-C8链烯基；C3-C8环烷基；C3-C8环烷基-C1-C8烷基；羟基C1-C8烷基；C1-C8烷氧基C1-C8烷基；羟基C1-C8烷氧基C1-C8烷基；在环上任选地被羟基、C1-C8烷氧基、羧基或C1-C8烷氧基羰基取代的芳基C1-C8烷基；或者R3和R4和与其相连的氮和碳原子一起形成还包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂环；或者R1、R2和R3各自独立地是卤素；卤代-C1-C8烷基；C1-C8烷氧基；C2-8链烯氧基；C2-8炔氧基；卤代-C1-C8-烷氧基；氰基-C1-C8-烷氧基；羟基C1-C8烷氧基；C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基；C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基；芳基；芳基C1-C8烷氧基；杂芳基；杂芳基-C1-C4烷基；5至10元杂环；硝基；羧基；C2-C8烷氧基羰基；C2-C8烷基羰基；-N(C1-C8-烷基)C(O)C1-C8烷基；-N(R10)R11；-CON(R10)R11；-SO2N(R10)R11；或-C1-C4-亚烷基-SO2N(R10)R11；其中R10和R11各自独立地是氢；OH；C1-C8烷基；C2-C8链烯基；C2-C8链烯氧基；卤代-C2-C8链烯氧基；C3-C8环烷基；C3-C8环烷基-C1-C8烷基；C1-C8烷氧基C1-C8烷基；羟基C1-C8烷氧基C1-C8烷基；羟基C1-C8烷基；(C1-C8烷基)-羰基；在环上任选地被羟基、C1-C8烷氧基、羧基或C2-C8烷氧基羰基取代的芳基C1-C8烷基；或5至10元杂环；或者R1和R2和与其相连的C-原子一起形成芳基或包含一个或两个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂芳基残基；或者R1和R2和与其相连的C-原子一起形成5至15元非芳族碳环或杂环残基，其中所说的杂环残基包含1至5个选自N、O和S的杂原子；R5和R6各自独立地是氢；卤素；氰基；C1-C8烷基；卤代-C1-C8烷基；C2-C8链烯基；C2-C8炔基；C3-C8环烷基；C3-C8环烷基C1-C8烷基；C5-C10芳基C1-C8烷基；并且(I)R7、R8和R9的至少一个是：(i)卤素；或(ii)四氢吡喃-2-基甲氧基、四氢呋喃-2-基甲氧基、噻唑-2-基甲氧基、2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙氧基、3-吡啶基甲氧基或苯基；或(iii)2-羟基-乙基氨基、哌嗪-1-基、4-异丙基-哌嗪-1-基、4-(2-甲氧基乙基)-哌嗪-1-基、4-苯基-哌嗪-1-基或4-乙酰基-哌嗪-1-基；或(iv)C1-C8烷硫基；或(v)C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基；或者(II)R7和R8或R8和R9分别和与其相连的碳原子一起形成：(a)包含2个氮原子的5元杂环，其中所说的杂环被卤素、2-二甲基氨基-乙基或2，2，2-三氟-乙基取代；或(b)包含1个氮原子的5或6元杂环；或(c)5至20元杂环残基，其中所说的杂环残基包含1至7个氧原子；并且其中在(I)中R7、R8和R9中最多两个，在(II)中R7、R8和R9中最多有一个是氢；羟基；C1-C8烷基；C2-C8链烯基；卤代-C1-C8烷基；C1-C8烷氧基；C3-C8环烷基；C3-C8环烷基C1-C8烷基；芳基C1-C8烷基；-Y-R12，其中Y是直连键、O、C1-C8亚烷基或-O-(CH2)1-8-并且R12是被取代或未被取代的包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5、6或7元杂环；羧基；(C1-C8烷氧基)-羰基；-N(C1-8烷基)-CO-NR10R11；-CONR10R11；-N(R10)(R11)；-SO2N(R10)R11；或R7和R8或R8和R9分别和与其相连的碳原子一起形成包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳基或5或6元碳环；或者(III)R7、R8和R9各自独立地是氢；羟基；卤素；C1-C8烷基；C2-C8链烯基；卤代-C1-C8烷基；C1-C8烷硫基；C1-C8烷氧基；C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基；C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基；C3-C8环烷基；C3-C8环烷基C1-C8烷基；芳基C1-C8烷基；-Y-R12，其中Y是直连键、O、C1-C8亚烷基或-O-(CH2)1-8-且R12是被取代或未被取代的包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5、6或7元杂环；羧基；(C1-C8烷氧基)-羰基；-N(C1-8烷基)-CO-NR10R11；-CONR10R11；-N(R10)(R11)；-SO2N(R10)R11；或R7和R8或R8和R9分别和与其相连的碳原子一起形成包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳基或杂环残基或5或6元碳环或包含1至7个氧原子的7至20元杂环残基；并且(A)Z是＝CR2-且(a)R1和R2和与其相连的C-原子一起形成5至15元非芳族碳环或杂环残基，其中所说的杂环残基包含1至5个选自N、O和S的杂原子；或(b)R1和R2一起形成式-C(CH3)＝CH-O-、-CH＝CH-NH-或-N＝C(CH3)-C(CH3)＝N-的残基；或(c)R1和R2一起形成式-CH＝N-NH-的残基且R3是-SO2N(R10)R11；或(d)R2是(i)包含2至5个氟原子的氟代-C1-5烷氧基；或(ii)C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基C1-C8烷氧基；或(iii)C2-C8链烯氧基；或(iv)卤代-C2-C8链烯氧基；或(v)苄氧基；或(vi)-N(CH3)(R13)，其中R13是甲基或苄基；或(vii)C1-4烷氧基；或(B)Z是＝N-；条件是不包括如下的式I化合物：其中：Z是＝CR2-；R0是氢；R1和R2和与其相连的C-原子一起形成5至15元非芳族碳环或杂环残基，其中所说的杂环残基包含1至5个选自N、O和S的杂原子；或者R1是氢；并且R2是C1-4烷氧基；R3是-SO2NH2；R4和R6是氢；R5是氢；卤素；C1-4烷基；或CF3；R7、R8和R9之一是NR10R11，剩下的两个之一是氢、卤素、COOH、CF3或C1-4烷基；并且第三个是氢；R10和R11之一独立地是氢或C1-4烷基并且另一个是氢；C1-8烷基、在末端被OH、C3-6环烷基或杂环取代的C1-8烷基；C2-8链烯基；C3-8环烷基；C1-8烷氧基C1-4烷基；羟基C1-8烷氧基C1-8烷基；或5元杂环。
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