[发明专利]吴茱萸碱类化合物及其制备方法与应用

摘要

本发明涉及医药技术领域。DNA拓扑异构酶I在肿瘤细胞中含量大大高于正常组织，该酶的抑制剂现已被美国NCI列为重点研究的六大类抗肿瘤药物之一。本发明的目的在于通过对吴茱萸碱进行结构修饰，得到一类具有较强抗肿瘤活性的吴茱萸碱衍生物。该类吴茱萸碱类化合物结构如通式(I)所示。本发明还提供上述吴茱萸碱类化合物及其药用盐在制备拓扑异构酶抑制剂、抗肿瘤药物中的应用。

主权项

1.一类吴茱萸碱类化合物及其药用盐，该吴茱萸碱类化合物的结构如通式(I)所示：吴茱萸碱母环上取代基是单取代或多取代，R₁至R₁₀取代基表述如下：R₁、R₄独立地表示下列基团：氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、羟基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级链烯基、氨基、低级烷基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基、低级酰胺基烷基、肼基、低级肼基烷基或叠氮基；R₂、R₉独立地表示下列基团：氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、羟基、低级羟基烷基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基或低级酰胺基烷基；R₃表示下列基团：氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、羟基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级链烯基、低级链炔基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基氨基、低级环烷基氨基、低级链炔基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基、低级环烷基酰胺基、低级酰胺基烷基、肼基、低级肼基烷基、叠氮基、低级叠氮基烷基、NHR₁₁或NHC(O)R₁₁、取代或未取代的芳烷基或吡啶基，其中取代基是是低级烷基、羟基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基或哌嗪基；R₅表示下列基团：亚甲基、羰基或硫羰基；R₆、R₈独立地表示下列基团：氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、低级羟基烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级烷基氧基、低级链炔基氧基、氨基、低级烷基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基、低级酰胺基烷基、低级环烷基酰胺基、肼基、低级肼基烷基、叠氮基或低级叠氮基烷基；R₇表示下列基团：氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、低级羟基烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级链炔基氧基、氨基、低级烷基氨基、硝基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、酰胺基、低级酰胺基烷基、低级环烷基酰胺基、肼基、低级肼基烷基、叠氮基、低级叠氮基烷基、OR₁₁或OC(O)R₁₁；R₁₀表示氢或对氯苯甲酰基；R₁₁表示下列基团：氢、卤素、低级卤代烷基、低级烷基、低级环氧烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级硝基烷基、氰基、低级氰基烷基、低级酰胺基烷基、肼基、低级肼基烷基、低级叠氮基烷基、低级环烷基、取代或未取代的低级芳烷基，其中取代基是低级烷基、羟基、卤素、硝基、氨基、低级烷基氨基、低级卤代烷基、低级羟基烷基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷基；与烷基和烷氧基有关的“低级”指含1至6个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃基团；与链烯基或链炔基有关的“低级”指含2至6个碳原子和一个或多个双键或三键的基团；环烷基是指含3至7个碳的环；芳基指单、二或三环烃化合物，其中至少一个环为芳香环，每个环含最多7个碳原子。