[发明专利]一种帕尼培南及其中间体的合成方法

摘要

本发明公开了一种帕尼培南及其中间体的合成方法，通过合成中间体4R-［4a，5b，6b（R）］-3-羰基-6-（1-羟基乙基）-7-氧代-1-氮杂双环［3.2.0］庚-2-烯-2-羧酸苄酯（即化合物Ⅶ和N-甲酸苄酯-3（S）-3-巯基吡咯烷（化合物Ⅷ）；利用碘代的方法活化一亚甲基，避免了采用高危险的叠氮化合物或者成本高的二苯基醋酸碘，用苯甲醇和氯甲酸苄酯代替传统工艺的对硝基苯甲醇和氯甲酸对硝基苯酯，最终合成帕尼培南。本发明反应效果好，成本低。

主权项

1.一种帕尼培南的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）反应瓶中加入乙酰乙酸甲酯、苯甲醇和甲苯，搅拌下，缓慢滴加浓度为46%的三氟化硼乙醚溶液,回流反应4--8小时，反应结束后，反应液倾入到冰水中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至中性，水层再用甲苯萃取，合并甲苯层，用水洗涤，无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物减压蒸馏除去未反应的苯甲醇，剩余物即化合物（Ⅱ）粗品；（2）将化合物（Ⅱ）粗品和四氢呋喃加入到反应瓶中，氮气保护下，冰水浴冷却下，分批加入60%的氢化钠，加料完毕，恢复室温搅拌20--60分钟，然后加入无水碘化钠,回流反应过夜，反应结束后，冷却至室温，然后将反应液倾入氯化铵水溶液中，搅拌20--60分钟，加入乙酸乙酯，分层，下层再用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到黄色油状物，即化合物（Ⅲ）；（3）反应瓶中加入无水碘化钠、三甲基氯硅烷和乙腈，搅拌20--60分钟，加入溶有化合物（Ⅲ）的乙腈溶液，冰水浴冷却下，滴加三乙胺,滴加完毕，在该温度下搅拌反应3--5小时，反应结束后，浓缩反应液至一定体积，倾入到冰水中，加入60-90℃石油醚萃取，合并石油醚层，用水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到黄色油状物，柱色谱分离，洗脱剂为60-90℃石油醚，最后得到无色油状物化合物（Ⅳ）；（4）在氮气保护下，反应瓶中加入干燥的二氯甲烷和无水氯化锌，搅拌10--20分钟，加入（3R，4R）- 4-乙酰氧基-3-[（1R）-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮杂环丁酮和化合物（Ⅳ）,回流反应4--10小时，反应结束后，加入乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到灰白色油状物，柱色谱分离，得到白色固体粉末，即化合物（Ⅴ）；（5）反应瓶中加入化合物（Ⅴ）和甲醇，搅拌下，滴加1N盐酸，搅拌反应2--6小时，反应结束后，4℃冷冻过夜，过滤，滤饼依次用冰水和无水乙醚洗涤，干燥，得到白色固体，即化合物（Ⅵ）；（6）反应瓶中加入化合物（Ⅵ）、无水碳酸钾和二甲亚砜，80℃反应3小时，反应结束后，冷却至室温，反应液倾入到冰水中，搅拌10--20分钟，加入乙酸乙酯萃取，有机层再用水洗，浓缩至干，得到棕色油状物，柱色谱分离得到淡黄色固体化合物（Ⅶ）；（7）向反应瓶中加入化合物（Ⅶ）和乙腈，冷却至0℃，依次慢慢滴加二异丙基乙胺和二苯氧基磷酰氯,滴加完毕，在该温度下继续反应0.5—1.5小时，反应完成后，再依次滴加二异丙基乙胺和溶有化合物（Ⅷ）的乙腈溶液升，滴加完毕后，继续在该温度下反应1--3小时，反应结束后，滴加冰醋酸调节PH=7，倾入冰水中，缓慢搅拌结晶，过滤，滤饼用冰水洗涤，得到浅黄色的固体，即化合物（Ⅸ）；（8）将化合物（Ⅸ）、10%Pd/C、磷酸盐缓冲液(PH=7)和四氢呋喃加入到高压釜中，5atm，40℃反应3--5小时，反应结束后，硅藻土过滤除去催化剂，滤液中加入乙酸乙酯，分层，乙酸乙酯层再用磷酸盐缓冲液洗涤，合并水层，冷却至-25℃，加入乙醇，静置结晶，过滤，滤饼用水和乙醇重结晶，即化合物（Ⅹ）；（9）反应瓶中30.0克化合物（Ⅹ）、磷酸盐缓冲液(PH=7)，0℃缓慢滴加1mol/l的氢氧化钠水溶液至PH=8.5，然后分批加入乙亚氨酸乙酯盐酸盐,加料完毕，室温搅拌反应2--5小时，然后反应液过HP-20大孔树脂，用5%的丙酮水溶液洗涤，收集洗脱液，冻干得到浅黄色固体用乙醇和水重结晶，得到白色结晶性粉末，即化合物（Ⅰ），即为帕尼培南。