[发明专利]一种甲磺酸阿比朵尔的合成方法

摘要

本发明公开了一种抗流感病毒药物甲磺酸阿比朵尔的合成方法，该合成方法提供了一条新的阿比朵尔碱基合成路线，以乙酰乙酸乙酯为起始原料，经过胺化，再和对苯醌经过Nenitzescu反应，溴化、缩合、Mannich反应，得到的阿比朵尔碱基最后再和甲磺酸成盐得到目标产物甲磺酸阿比朵尔，本发明的阿比朵尔合成工艺路线比现有技术更简单，关键工艺步骤操作更简便，所用试剂更加环保，适合工业化生产。

主权项

一种甲磺酸阿比朵尔的合成方法，其步骤如下：1）胺化：以乙酰乙酸乙酯为起始原料，在20‑50℃搅拌下滴加40wt%的甲胺水溶液，滴毕，继续反应3小时，然后静置分层，下层有机层用水洗后干燥得中间体（B）3‑甲胺基‑丁烯酸乙酯；2）缩合：首先向溶剂丙酮中加入对苯醌，然后在25‑60℃搅拌下滴加中间体（B），滴毕，继续反应2小时，反应完毕，蒸出2/3的溶剂，冷却至0‑5℃后过滤得固体，干燥后即得中间体（C）1，2‑二甲基‑5‑羟基吲哚‑3‑羧基乙酯；3）溴化：在氯仿中加入中间体（C）搅拌至溶清，加热至回流并滴加液溴，滴毕，继续回流反应3小时，冷却，抽滤，将固体干燥得中间体(D)6‑溴‑2溴甲基‑5‑羟基吲哚‑3‑羧基乙酯；4）取代：首先将甲醇和氢氧化钠搅拌均匀，加入苯硫酚，搅拌2小时后，再加入中间体(D)，搅拌3小时，然后用醋酸中和反应液至中性，静置，抽滤，水洗滤饼，干燥，得中间体（E）6‑溴‑5‑羟基‑1‑甲基‑2‑苯硫甲基吲哚‑3‑羧基乙酯；5）甲基化：在0‑5℃搅拌条件下，将33wt%二甲胺溶液、37wt%甲醛溶液和中间体（E）依次加到冰醋酸中，然后升温到60‑70℃保温反应2小时，然后冷却到室温，用氢氧化钠溶液中和到中性，将析出的沉淀水洗干燥，得中间体（F）6‑溴‑5‑羟基‑4‑二甲氨甲基‑2‑苯硫甲基吲哚‑3‑羧基乙酯；6）成盐：向中间体（F)中加入丙酮，升温回流，再加入甲磺酸，55℃下搅拌1小时后冷却，抽滤，将固体干燥，得白色结晶即甲磺酸阿比朵尔。