[发明专利]阿伐他汀中间体(3R,5S)-7-氨基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法

摘要

阿伐他汀中间体(3R，5S)-7-氨基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯的制备方法：先由(S)-环氧氯丙烷与硝基甲烷反应生成1-氯-4硝基-(S)-2-丁醇，再与氰化钠反应制得(S)-3-羟基-5硝基-戊腈，将产物滴加到溴乙酸叔丁酯锌试剂中，生成7-硝基-5-羟基-3-羰基-庚酸叔丁酯，然后与硼氢化钠反应生成7-硝基-3，5-二羟基-庚酸叔丁酯，再与2，2-二甲氧基丙烷、丙酮、甲磺酸反应制得7-硝基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯，由氢还原制得(3R，5S)-7-氨基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基庚酸叔丁酯。制得产品的收率为80％～86％，纯度≥99.0％。

主权项

一种阿伐他汀中间体(3R，5S)‑7‑氨基‑3，5‑0‑异丙叉‑3，5‑二羟基庚酸叔丁酯的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：(1)(S)‑环氧氯丙烷与硝基甲烷在催化剂的作用下发生开环反应，反应温度为0～50℃，反应完全后减压脱除未反应的硝基甲烷，制得1‑氯‑4硝基‑(S)‑2‑丁醇；(2)将步骤(1)所得的1‑氯‑4硝基‑(S)‑2‑丁醇溶于乙醇的水溶液，然后与氰化钠溶液在0～80℃温度下发生氰代反应，反应完全后加入有机溶剂二氯甲烷萃取，回收有机层，减压精馏，制得(S)‑3‑羟基‑5硝基‑戊腈；(3)在溴乙酸叔丁酯的四氢呋喃溶液中加入锌粉，在20～50℃下反应得到溴乙酸叔丁酯锌试剂；(4)在0～50℃温度下，将步骤(2)所得的(S)‑3‑羟基‑5硝基‑戊腈滴加到步骤(3)制得的溴乙酸叔丁酯锌试剂中，发生氰解反应，反应完全后调节pH值至3～4，加入乙酸乙酯萃取，回收有机层，脱除溶剂后减压精馏，制得7‑硝基‑5‑羟基‑3‑羰基‑庚酸叔丁酯；(5)将步骤(4)制得的7‑硝基‑5‑羟基‑3‑羰基‑庚酸叔丁酯溶于四氢呋喃和甲醇的混合溶液，在‑50～‑80℃的温度下缓慢加入硼氢化钠，调节pH至5～6，加乙酸乙酯萃取，回收有机层浓缩至无物质继续挥发，制得7‑硝基‑3，5‑二羟基‑庚酸叔丁酯；(6)将步骤(5)制得的7‑硝基‑3，5‑二羟基‑庚酸叔丁酯与2，2‑二甲氧基丙烷、丙酮、甲磺酸在10～50℃条件下反应，反应完全后调节pH至中性，加入乙酸乙酯萃取，回收有机层，有机层减压浓缩至无物质继续挥发，制得7‑硝基‑3，5‑O‑异丙叉‑3，5‑二羟基庚酸叔丁酯；(7)将步骤(6)制得的7‑硝基‑3，5‑O‑异丙叉‑3，5‑二羟基庚酸叔丁酯溶于甲醇，添加雷尼镍催化剂，通入0.6MPa氢气还原，过滤雷尼镍催化剂，滤液减压浓缩脱除溶剂，然后加入甲苯萃取，回收有机层浓缩至无气体继续挥发、减压蒸馏后，制得(3R，5S)‑7‑氨基‑3，5‑O‑异丙叉‑3，5‑二羟基庚酸叔丁酯。