[发明专利]前列地尔及其制剂质量标准

摘要

本发明公开了前列地尔质量标准；用符合此质量标准的前列地尔原料药制备的冻干针剂，符合本发明公开的注射用前列地尔质量标准；符合本发明的注射用前列地尔脂质体标准；本发明指出了生产前列地尔、注射用前列地尔、注射用前列地尔脂质体在先发明；并进行了质量、药效学验证。

主权项

1.一种前列地尔质量标准，其特征是，本发明的前列地尔质量标准是：前列地尔Qianliedi′elAlprostadilC₂₀H₃₄O₅ 354.48本品为11α，15(S)-二羟基-9-羰基-13-反前列烯酸。按干燥品计算，含C₂₀H₃₄O₅应为99.95％～103.00％。【性状】本品为白色晶亮针状结晶或晶亮结晶性粉末。本品在乙醇中易溶，在水中微溶；在磷酸盐缓冲液(pH7.4～8.0)中溶解。熔点  本品的熔点依(《中国药典》2010版附录VI C)测定，应为116℃～118℃。比旋度  取本品，精密称定，加乙醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，依法测定(《中国药典》2010版附录VI E)，比旋度为-65°～-70°。【鉴别】(1)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致(2)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(中国药典委员会公布光谱集988图一致)。【检查】乙醇溶液的澄清度  取本品5mg，加乙醇5ml，振摇使溶解，依法检查(《中国药典》2010版附录IV B)溶液应无色澄清；溶液在300LX光照下放置2小时以上，溶液应无色澄请，不得转为微红色。有关物质  取本品适量，精密称定，加乙腈-水(9∶1)溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液作为供试品溶液；精密量取含量测定项下的对照品溶液，用乙腈-水(9∶1)稀释制成每1ml中约含10μg的溶液，作为前列地尔对照品溶液；另取前列腺素A₁和前列腺素B₁杂质对照品各适量，精密称定，分别加乙腈-水(9∶1)溶解稀释制成每1ml中各约含前列腺素A₁ 15μg与前列腺素B₁ 5μg的杂质对照品溶液。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6mm×250mm，5μm)；以磷酸盐缓冲液(pH6.3{取磷酸二氢钾9.07g，加水1000ml使溶解，用无水磷酸氢二钠溶液(9.46g→1000ml)调节pH值至6.3，，临用前稀释10倍}-乙腈-甲醇(36∶11∶3)为流动相，流速为每分钟1.5ml；柱温40℃；检测波长为200mm。分别取前列地尔对照品溶液、前列腺素A₁和前列腺素B₁杂质对照品溶液各适量，按(1∶1∶1)比例混合，摇匀，作为系统适用性试验溶液。取25μl注入液相色谱仪，调整色谱系统，使前列地尔峰的保留时间约为11-13分钟，前列腺素A₁峰与前列腺素B₁峰的分离度应符合要求；同时调节检测灵敏度，使前列腺素B₁峰的高度约为满量程的10％。精密量取供试品溶液、前列腺素A₁、前列腺素B₁杂质对照品溶液，与前列地尔对照品溶液各25μl，分别注入液相色谱仪，记录供试品溶液的色谱图至主成分峰保留时间的4倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，前列腺素A₁和前列腺素B₁均按外标法计算，分别不得过0.3％和0.2％，；其它杂质以前列地尔对照品溶液中的前列地尔峰面积计算，单个最大杂质不得过0.3％；杂质总量不得过0.5％，(小于0.01％的色谱峰不计)。干燥失重  取本品0.2g，置五氧化二磷干燥器中，减压干燥至恒重，减失重量不得过1.0％，依(《中国药典》2010版附录VIII L)规定测定。异常毒性  精密量取比旋度测定项下本品无水乙醇溶液1.0ml，加入到1％的2-羟丙基-β-环糊精的0.9％氯化钠注射液9ml中，摇匀溶解完全，制成每1ml中含0.1mg的溶液，依法检查(《中国药典》2010版附录XI C)，按静脉注射法给药，应符合规定。无菌  取本品20mg，加经灭菌1％的2-羟丙基-β-环糊精的氯化钠注射液适量使溶解，依法检查(《中国药典》2010版附录XI H)，应符合规定。含量测定  照高效液相色谱法(《中国药典》2010版附录V D)测定。色谱条件与系统适用性试验  用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.02mol/L磷酸二氢钾溶液(pH 4.9)(40∶60)为流动相，检测波长为214nm。取有关物质项下的系统适应性试验溶液10μl，注入液相色谱仪，调整色谱系统，前列地尔峰与前列腺素A₁峰的分离度应大于3.0。测定法  取本品约10mg，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相溶解，并稀释至刻度，摇匀，精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取前列地尔对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。【类别】前列腺素药。【贮藏】西林瓶包装，丁基胶塞密封，避光，避氧及氧化剂，防潮、防震、防压；-15℃以下温度保存；运输可在包装中加冰块和干燥剂保护常温下运输，但不得超过3天，运到后-15℃贮存。【制剂】注射用前列地尔。