[发明专利]那格列奈原料的制备方法

摘要

本发明涉及一种那格列奈的合成方法，以4-异丙基甲苯为起始原料经氧化、催化加氢等四步反应制的格列奈粗品(B型)，再经过转晶得那格列奈精品(H型)。该制备工艺简单、可靠、收率高、不仅缩短了工艺过程，环保和生产成本也大大降低。

主权项

1.一种制备那格列奈原料的的方法，以4-异丙基甲苯为起始原料，包括下述步骤：第一步，加入4-异丙基甲苯，醋酸，醋酸钴，搅拌，油浴加热升温到80-85℃，并在该温度下通入氧气，通气速率约80ml/min，反应7.5小时。冷却至室温，过滤除去醋酸钴催化剂，滤液蒸出醋酸后，加入4-异丙基甲苯溶匀。搅拌下，用5％NaOH溶液调节PH＞10，搅拌0.5小时。静置，分出上层有机相，水相用4-异丙基甲苯萃取2次，合并有机层(经无水MgSO₄干燥后回收套用)。水层用5％HCl溶液调节PH＝3～4，有白色固体析出，过滤，烘干得4-异丙基苯甲酸粗品。粗品用乙醇重结晶，烘干得到4-异丙基苯甲酸。第二步，将4-异丙基苯甲酸，加入到氢化釜中，加入冰醋酸，PtO₂，用N₂置换出釜中空气后，于25℃，氢压70atm下加压氢化，观察吸氢情况。6.5小时后，反应不再吸氢。卸压，将反应物转移出并过滤出催化剂，滤液减压蒸去溶剂，得残留物，将残留物溶于4-异丙基甲苯，一并加入到1000ml三颈瓶中，加入固体KOH，搅拌下，加热升温至145℃，在此温度下搅拌反应6.5小时。冷却到40℃以下，加入甲醇∶水＝1∶2的溶液中，搅拌0.5小时，静置，分出下层甲醇-水层。将水层用冰水冷却至0-5℃，用浓盐酸酸化至PH＜4，保持此温度继续搅拌1小时，有大量固体析出，过滤，固体用冷水洗，干燥后得到粗品用乙醇-水(1∶1)重结晶，得到trans-4-异丙基环己基甲酸白色针状结晶。第三步，将trans-4-异丙基环己基甲酸的正己烷溶液加入到500ml三颈瓶中，加入五氯化磷，控制反应温度不超过40℃，搅拌反应3小时，先蒸去溶剂、副产物三氯氧磷和过量的五氯化磷，再将残留物进行减压蒸馏，收集76-8℃/1mmHg馏分，得trans-4-异丙基环己基甲酰氯。第四步，将D-苯丙氨酸置于2000ml四颈瓶中，加入2％NaOH溶液和丙酮， 冰水浴冷却至10℃，搅拌，保持在该温度下，滴加入trans-4-异丙基环己基甲酰氯，同时滴加入2％NaOH溶液。滴毕，保持10-15℃搅拌2小时(水合茚三酮试验跟踪至D-苯丙氨酸基本消失，即取少许试样，加水合茚三酮试液加热沸腾后基本不呈现蓝紫色为止)。用20％HCl溶液酸化至pH＜4，继续搅拌0.5小时，有大量白色固体析出，抽滤，固体用蒸馏水洗，烘干，得到那格列奈粗品(B型)。第五步，将那格列奈粗品用丙酮-水(2∶3)搅拌下加热溶解，室温继续搅拌24小时后，逐步冷却至15±1℃，过滤，固体用少量冷的丙酮洗涤，得到那格列奈精品(H型)。具体的化学反应式、反应条件和工艺流程图如下：化学反应方程式：。