[发明专利]用于治疗恶病质的葛瑞林受体激动剂

摘要

本发明涉及一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐或包含该化合物或盐的药物组合物在制备用于治疗恶病质的药物中的用途。本发明还涉及一种用于治疗恶病质的方法，其包括对人或动物给药本发明的化合物或包含此的药物组合物。本发明进一步涉及与1种或1种以上的第2活性剂联合使用的、所述化合物或其药学上可接受的盐或包含该化合物或盐的药物组合物的用途。此外，本发明涉及一种用于治疗所述疾病的包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物及试剂盒。

主权项

1.选自由通式（I）的化合物、所述化合物的外消旋混合物及非对映混合物和光学异构体、以及其药学上可接受的盐及前体药物构成的组中的1种或1种以上物质在制备用于治疗人或动物中的恶病质的药物中的用途：上述式中，e为0或1；n和w分别独立地为0、1或2，条件是w和n不能同时为0；Y为氧或硫；R¹为氢、-CN、-（CH₂）_qN（X⁶）C（O）X⁶、-（CH₂）_qN（X⁶）C（O）（CH₂）_t-A¹、-（CH₂）_qN（X⁶）SO₂（CH₂）_t-A¹、-（CH₂）_qN（X⁶）SO₂X⁶、-（CH₂）_qN（X⁶）C（O）N（X⁶）（CH₂）_t-A¹、-（CH₂）_qN（X⁶）C（O）N（X⁶）（X⁶）、-（CH₂）_qC（O）N（X⁶）（X⁶）、-（CH₂）_qC（O）N（X⁶）（CH₂）_t-A¹、-（CH₂）_qC（O）OX⁶、-（CH₂）_qC（O）O（CH₂）_t-A¹、-（CH₂）_qOX⁶、-（CH₂）_qOC（O）X⁶、-（CH₂）_qOC（O）（CH₂）_t-A¹、-（CH₂）_qOC（O）N（X⁶）（CH₂）_t-A¹、-（CH₂）_qOC（O）N（X⁶）（X⁶）、-（CH₂）_qC（O）X⁶、-（CH₂）_qC（O）（CH₂）_t-A¹、-（CH₂）_qN（X⁶）C（O）OX⁶、-（CH₂）_qN（X⁶）SO₂N（X⁶）（X⁶）、-（CH₂）_qS（O）_mX⁶、-（CH₂）_qS（O）_m（CH₂）_t-A¹、-（C₁-C₁₀）烷基、-（CH₂）_t-A¹、-（CH₂）_q-（C₃-C₇）环烷基、-（CH₂）_q-Y¹-（C₁-C₆）烷基、-（CH₂）_q-Y¹-（CH₂）_t-A¹或-（CH₂）_q-Y¹-（CH₂）_t-（C₃-C₇）环烷基其中，在R¹的定义中，烷基和环烷基任意被（C₁-C₄）烷基、羟基、（C₁-C₄）烷氧基、羧基、-CONH₂、-S（O）_m（C₁-C₆）烷基、-CO₂（C₁-C₄）烷基酯、1H-四唑-5-基或1、2或3个氟所取代；Y¹为O、S（O）_m、-C（O）NX⁶-、-CH=CH-、-C≡C-、-N（X⁶）C（O）-、-C（O）NX⁶-、-C（O）O-、-OC（O）N（X⁶）-或-OC（O）-；q为0、1、2、3或4；t为0、1、2或3；所述（CH₂）_q基团和（CH₂）_t基团可分别任意被羟基、（C₁-C₄）烷氧基、羧基、-CONH₂、-S（O）_m（C₁-C₆）烷基、-CO₂（C₁-C₄）烷基酯、1H-四唑-5-基、1、2或3个氟、或者1或2个（C₁-C₄）烷基所取代；R²为氢、（C₁-C₈）烷基、-（C₀-C₃）烷基-（C₃-C₈）环烷基、-（C₁-C₄）烷基-A¹或A¹，其中，在R²的定义中，烷基和环烷基任意被羟基、-C（O）OX⁶、-C（O）N（X⁶）（X⁶）、-N（X⁶）（X⁶）、-S（O）_m（C₁-C₆）烷基、-C（O）A¹、-C（O）（X⁶）、CF₃、CN或1、2或3个卤素所取代；R³为A¹、（C₁-C₁₀）烷基、-（C₁-C₆）烷基-A¹、-（C₁-C₆）烷基-（C₃-C₇）环烷基、-（C₁-C₅）烷基-X¹-（C₁-C₅）烷基、-（C₁-C₅）烷基-X¹-（C₀-C₅）烷基-A¹或-（C₁-C₅）烷基-X¹-（C₁-C₅）烷基-（C₃-C₇）环烷基其中，在R³的定义中，烷基任意被-S（O）_m（C₁-C₆）烷基、-C（O）OX³、1、2、3、4或5个卤素、或者1、2或3个OX³所取代；X¹为O、S（O）_m、-N（X²）C（O）-、-C（O）N（X²）-、-OC（O）-、-C（O）O-、-CX²=CX²-、-N（X²）C（O）O-、-OC（O）N（X²）-或–C≡C-；R⁴为氢、（C₁-C₆）烷基或（C₃-C₇）环烷基，或者R⁴与R³及与它们键合的碳原子一起形成（C₅-C₇）环烷基、（C₅-C₇）环烯基、具有1到4个独立地选自由氧、硫及氮构成的组中的杂原子的部分饱和或全部饱和的4-到8-元环，或者为由任意具有1到4个独立地选自由氮、硫及氧构成的组中的杂原子且稠合在部分饱和或全部不饱和或全部饱和的5-到6-元环的部分饱和或全部饱和的5-到6-元环构成的双环系；X⁴为氢或（C₁-C₆）烷基，或者X⁴与R⁴及与X⁴键合的氮原子以及与R⁴键合的碳原子一起形成5到7元环；R⁶为键或其中，a和b独立地为0、1、2或3；X⁵和X^5a分别独立地选自由氢、三氟甲基、A¹及任意取代的（C₁-C₆）烷基构成的组；在X⁵和X^5a的定义中，任意取代的（C₁-C₆）烷基任意被选自由A¹、OX²、-S（O）_m（C₁-C₆）烷基、-C（O）OX²、（C₃-C₇）环烷基、-N（X²）（X²）及-C（O）N（X²）（X²）构成的组中的取代基所取代；或者具有X⁵或X^5a的碳与具有R⁷和R⁸的氮形成1或2个亚烷基桥，其中，各亚烷基桥含有1到5个碳原子，条件是当形成1个亚烷基桥时，在碳原子上能存在X⁵或X^5a而不是两者，且在氮原子上能存在R⁷或R⁸而不是两者，进一步地，条件是当形成2个亚烷基桥时，在碳原子上不能存在X⁵和X^5a，且在氮原子上不能存在R⁷和R⁸；或者X⁵与X^5a及与它们键合的碳原子一起形成部分饱和或全部饱和的3-到7-元环、或具有1到4个独立地选自由氧、硫及氮构成的组中的杂原子的部分饱和或全部饱和的4-到8-元环，或者X⁵与X^5a及与它们键合的碳原子一起形成由稠合在具有1到4个独立地选自由氮、硫及氧构成的组中的杂原子的部分饱和或全部饱和或全部不饱和的5-到6-元环且任意具有1或2个独立地选自由氮、硫及氧构成的组中的杂原子的部分饱和或全部饱和的5-到6-元环构成的双环系；Z¹为键、O或N-X²，条件是当a和b均为0时，Z¹不是N-X²或O；R⁷和R⁸独立地为氢或任意取代的（C₁-C₆）烷基其中，在R⁷和R⁸的定义中，任意取代的（C₁-C₆）烷基独立地任意被A¹、-C（O）O-（C₁-C₆）烷基、-S（O）_m（C₁-C₆）烷基、1到5个卤素、1到3个羟基、1到3个-O-C（O）（C₁-C₁₀）烷基或1到3个（C₁-C₆）烷氧基所取代；或者R⁷和R⁸可一起形成-（CH₂）_r-L-（CH₂）_r-；其中，L为C（X²）（X²）、S（O）_m或N（X²）；在每种情况下，A¹独立地为（C₅-C₇）环烯基、苯基或任意具有1到4个独立地选自由氧、硫及氮构成的组中的杂原子的部分饱和或全部饱和或全部不饱和的4-到8-元环、由稠合在任意具有1到4个独立地选自由氮、硫及氧构成的组中的杂原子的部分饱和或全部饱和或全部不饱和的5-或6-元环且任意具有1到4个独立地选自由氮、硫及氧构成的组中的杂原子的部分饱和或全部不饱和或全部饱和的5-或6-元环构成的双环系；在每种情况下，A¹独立地在1个环中任意被3个以下的取代基所取代，当A¹为双环系时在任意2个环中任意被3个以下的取代基所取代，各取代基独立地选自由F、Cl、Br、I、OCF₃、OCF₂H、CF₃、CH₃、OCH₃、-OX⁶、-C（O）N（X⁶）（X⁶）、-C（O）OX⁶、氧代、（C₁-C₆）烷基、硝基、氰基、苄基、-S（O）_m（C₁-C₆）烷基、1H-四唑-5-基、苯基、苯氧基、苯基烷氧基、卤代苯基、亚甲基二氧基、-N（X⁶）（X⁶）、-N（X⁶）C（O）（X⁶）、-SO₂N（X⁶）（X⁶）、-N（X⁶）SO₂-苯基、-N（X⁶）SO₂X⁶、-CONX¹¹X¹²、-SO₂NX¹¹X¹²、-NX⁶SO₂X¹²、-NX⁶CONX¹¹X¹²、-NX⁶SO₂NX¹¹X¹²、-NX⁶C（O）X¹²、咪唑基、噻唑基及四唑基构成的组，条件是若A¹任意被亚甲基二氧基所取代，则其可以仅被1个亚甲基二氧基所取代其中，X¹¹为氢或任意取代的（C₁-C₆）烷基；对X¹¹定义的任意取代的（C₁-C₆）烷基独立地任意被苯基、苯氧基、（C₁-C₆）烷氧基羰基、-S（O）_m（C₁-C₆）烷基、1到5个卤素、1到3个羟基、1到3个（C₁-C₁₀）烷酰氧基或1到3个（C₁-C₆）烷氧基所取代；X¹²为氢、（C₁-C₆）烷基、苯基、噻唑基、咪唑基、呋喃基或噻吩基，条件是当X¹²不是氢时，X¹²任意被1到3个独立地选自由Cl、F、CH₃、OCH₃、OCF₃及CF₃构成的组中的取代基所取代；或者X¹¹和X¹²一起形成-（CH₂）_r-L¹-（CH₂）_r-；其中，L¹为C（X²）（X²）、O、S（O）_m或N（X²）；在每种情况下，r独立地为1、2或3；在每种情况下，X²独立地为氢、任意取代的（C₁-C₆）烷基或任意取代的（C₃-C₇）环烷基，其中，在X²的定义中，任意取代的（C₁-C₆）烷基和任意取代的（C₃-C₇）环烷基独立地任意被-S（O）_m（C₁-C₆）烷基、-C（O）OX³、1到5个卤素或1到3个OX³所取代；在每种情况下，X³独立地为氢或（C₁-C₆）烷基；X⁶独立地为氢、任意取代的（C₁-C₆）烷基、（C₂-C₆）卤化烷基、任意取代的（C₃-C₇）环烷基、（C₃-C₇）-卤化环烷基，其中，在X⁶的定义中，任意取代的（C₁-C₆）烷基和任意取代的（C₃-C₇）环烷基独立地任意被1或2个（C₁-C₄）烷基、羟基、（C₁-C₄）烷氧基、羧基、CONH₂、-S（O）_m（C₁-C₆）烷基、羧酸酯、（C₁-C₄）烷基酯或1H-四唑-5-基所取代；或者当1个原子上有2个X⁶基团且2个X⁶均独立地为（C₁-C₆）烷基时，2个（C₁-C₆）烷基可任意键合并且和与2个X⁶基团键合的原子一起形成任意具有氧、硫或NX⁷的4-到9-元环；X⁷为氢或任意被羟基所取代的（C₁-C₆）烷基；在每种情况下，m独立地为0、1或2；条件如下：X⁶和X¹²在其以C（O）X⁶、C（O）X¹²、SO₂X⁶或SO₂X¹²形态与C（O）或SO₂键合时不能为氢；当R⁶为键时，L为N（X²），在-（CH₂）_r-L-（CH₂）_r-的定义中，各r独立地为2或3。