[发明专利]用作泛素特异性蛋白酶7的选择性抑制剂的酰氨基吖啶衍生物

摘要

本发明涉及泛素特异性蛋白酶的新的选择性抑制剂、该抑制剂的制备方法及其医疗用途的发现。

主权项

1.一种式(I)的化合物，或其互变异构体，和/或其药学上可接受的盐：其中：当n是1时i是选自0、1、2或3的整数，或当n是2时i是选自0、1、2、3或4的整数，或当n是3时i是选自0、1、2、3、4或5的整数；j是选自0、1、2或3的整数；k是选自0或1的整数；n和n’相同或不同且均为选自0、1、2或4的整数，前提是2≤n+n’≤4；Z是CH₂＜、-HC＜、-N＜、NH＜或O＜；位于A环的任何可用位置上的每个Ri相同或不同，且选自卤素、烷基、芳基、-烷基芳基、OR、NRR’、CN、CF₃、COR、COOR、CONRR’；位于C环的任何可用位置上的每个Rj相同或不同，且选自卤素、烷基、芳基、-烷基芳基、OR、NRR’、CN、COR、COOR、CONRR’；Rk独立地选自卤素、烷基、烷氧基、氰基；X选自H、烷基、芳基、-烷基芳基，其中所述烷基和/或芳基可选择地被卤素、烷基、CN、CF₃、OR、NRR’、COR、COOR、CONRR’取代；Y选自-(CT₂’)_pNRaRb，-(CHT)_r-芳基，-(CHT)_s-(C3-C7)环烷基，可选择地被CN、O-烷基取代的-烷基和-U-S(O)_t-烷基：在-(CT₂’)_pNRaRb中：Ra和Rb相同或不同，且独立地选自H、烷基、芳基或芳基烷基，其中所述芳基可选择地被卤素、烷基、CN、CF₃、＝O、OR、NRR’、COR、COOR、CONRR’取代；或者，Ra和Rb与它们所连接的N原子一起形成含N的、可包括一个或两个以上选自N、O或S的杂原子的5～7元杂环；所述杂环可选择地被卤素、＝O、烷基、-烷基芳基或芳基中的一个或多个取代，其中所述芳基可选择地被卤素、CN、CF₃、OR、NRR’、COR、COOR、CONRR’取代；所述杂环可选择地与芳基稠合；p是选自0～6的整数；每个T’相同或不同，且独立地选自H、或直链或支链烷基，其中所述烷基可选择地被一个或多个OR、芳基取代；在中：是饱和或部分不饱和的杂环或杂芳基，其中所述杂环或杂芳基为单环或双环，并包括1、2或3个选自N、O或S的杂原子，且可选择地被以下取代基中的一个或多个取代：烷基；-烷基芳基；OR；C(＝O)OR；＝O；CN；CF₃；COR；NRR’；CONRR’；芳基或-烷基芳基，其中所述芳基可选择地被直链或支链烷基、卤素、OR、COR或NR’R取代；q是选自0～6的整数；每个T相同或不同，且独立地选自H或烷基；在-(CHT)_r-芳基中：所述单环或双环的芳基可选择地被以下取代基中的一个或多个取代：烷基；OR；CF₃；SO₂NRR’；-C(＝O)-R；卤素；CN；-NRR’；CONRRC(＝O)-O-烷基，其中所述烷基可选择地被NRR’或NR”R”’取代；和/或所述单环或双环的芳基可选择地与单环5～7元杂环稠合；r是选自0～6的整数；每个T相同或不同，且独立地选自H或烷基；其中R”和R”’与它们连接的N原子一起形成含N的、可包括一个或两个以上选自N、O或S的杂原子的5～7元杂环，且所述杂环可选择地被卤素、烷基、CN、CF₃、OR、NRR’、COR、COOR、CONRR’中的一个或多个取代；在-(CHT)_s-(C3-C7)环烷基中：s是选自0～6的整数；每个T相同或不同，且独立地选自H或烷基；所述环烷基是单环，或与芳基稠合；在-U-S(O)_t-烷基中：t是选自0、1或2的整数；-U-是亚烷基，可选择地被OR、＝O、CF₃、SO₂NRR’、-C(＝O)-R、卤素、CN、-NRR’、CONRR、C(＝O)OR中的一个或多个取代；或者，X和Y与它们连接的N原子一起形成包括所述N原子和可选择的一个或两个以上杂原子的杂环，所述杂环可选择地是不饱和杂环，和/或可选择地被＝O、卤素、CN、NRR’、C(＝O)-烷基、烷基、环烷基、杂环、C(＝O)-O-烷基、-烷基杂环、芳基或-烷基芳基中的一个或多个取代，其中所述芳基可选择地与杂环稠合，和/或所述芳基可选择地被烷基或CO-烷基取代；所述杂环可选择地被烷基取代；可选择地与芳基稠合；其中R和R’相同或不同，且独立地选自H、烷基、芳基、-烷基芳基。