[发明专利]5-炔基-嘧啶及其作为激酶抑制剂的用途

摘要

本发明涉及通式(1)化合物，其中R¹至R³如权利要求1中所定义，其适用于治疗特征在于过度或异常细胞增殖的疾病，还涉及其用于制备具有上述性质的药物中的用途。

主权项

1.通式(1)化合物，其中R³表示选自C_3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C_6-10芳基和5-12元杂芳基的基团，其任选地被一个或多个相同或不同的R⁴取代；且R¹表示选自C_3-8环烷基、3-13元杂环烷基和2-6元杂烷基的基团，其任选地被一个或多个相同或不同的R⁵取代，且R²表示选自氢、C_1-4烷基、3-8元杂烷基、C_1-4卤代烷基、C_3-8环烷基、3-8元杂环烷基、-OR^v、-NR^vR^v′、-SR^v、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CN、-NC和-NO₂的基团，且各R⁴表示选自R^a和R^b的基团；且各R^a独立地表示氢或选自C_1-6烷基、2-6元杂烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_4-16环烷基烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基的基团，其中R^a任选地被一个或多个相同或不同的R^b和/或R^c4取代；各R^b表示合适的基团且彼此独立地选自-OR^c41、C_1-3卤代烷氧基、-OCF₃、-OCHF₂、-SR^c41、-NR^c41R^c42、-ONR^c41R^c42、-N(OR^c41)R^c42、-N(R^g)NR^c41R^c42、卤素、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、＝N₂、-N₃，且各R⁴、R^c41和R^c42彼此独立地表示氢或选自C_1-6烷基、2-6元杂烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_4-16环烷基烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基的基团，其中R^c41和R^c42独立地任选地被一个或多个相同或不同的R^d和/或R^e4取代，且其中R^c41和R^c42可经共享的C-、N-、O-或S-原子共同形成3-8元杂环烷基基团，且各R^d表示合适的基团且彼此独立地选自-OR^e41、C_1-3卤代烷氧基、-OCF₃、-OCHF₂、-SR^e41、-NR^e41R^e42、-ONR^e41R^e42、-N(R^g)NR^e41R^e42、卤素、-CF₃、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、＝N₂、-N₃，且各R^e4、R^e41和R^e42彼此独立地表示氢或选自C_1-6烷基、2-6元杂烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_4-16环烷基烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基的基团，其中R^e41和R^e42任选独立地被一个或多个相同或不同的R^f和/或R^g4取代，且其中R^e41和/或R^e42可经共享的C-、N-、O-或S-原子共同形成3-8元杂环烷基基团，且各R^f表示合适的基团且在各种情况下彼此独立地选自＝O、-OR^g41、C_1-3卤代烷氧基、-OCF₃、-OCHF₂、＝S、-SR^g41、＝NR^g41、＝NOR^g41、＝NNR^g41R^g42、＝NN(R^h)C(O)NR^g41R^g42、-NR^g41R^g42、-ONR^g41R^g42、-N(R^h)NR^g41R^g42、卤素、-CF₃、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、＝N₂、-N₃、-S(O)R^g41、-S(O)OR^g41、-S(O)₂R^g41、-S(O)₂OR^g41、-S(O)NR^g41R^g42、-S(O)₂NR^g41R^g42、-OS(O)R^g41、-OS(O)₂R^g41、-OS(O)₂OR^g41、-OS(O)NR^g41R^g42、-OS(O)₂NR^g41R^g42、-C(O)R^g41、-C(O)OR^g41、-C(O)SR^g41、-C(O)NR^g41R^g42、-C(O)N(R^h)NR^g41R^g42、-C(O)N(R^h)OR^g41、-C(NR^h)NR^g41R^g42、-C(NOH)R^g41、-C(NOH)NR^g41R^g42、-OC(O)R^g41、-OC(O)OR^g41、-OC(O)SR^g41、-OC(O)NR^g41R^g42、-OC(NR^h)NR^g41R^g42、-SC(O)R^g41、-SC(O)OR^g41、-SC(O)NR^g41R^g42、-SC(NR^h)NR^g41R^g42、-N(R^h)C(O)R^g41、-N[C(O)R^g41]₂、-N(OR^h)C(O)R^g41、-N(R^h)C(NR^h′)R_g41、-N(R^h)N(R^h′)C(O)R^g41、-N[C(O)R^g43]NR^g41R^g42、-N(R^h)C(S)R^g41、-N(R^h)S(O)R^g41、-N(R^h)S(O)OR^g41、-N(R^h)S(O)₂R^g41、-N[S(O)₂R^g41][S(O)₂R^g42]、-N(R^h)S(O)₂OR^g41、-N(R^h)S(O)₂NR^g41R^g42、-N(R^h)[S(O)₂]₂R^g41、-N(R^h)C(O)OR^g41、-N(R^h)C(O)SR^g41、-N(R^h)C(O)NR^g41R^g42、-N(R^h)C(O)NR^h′NR^g41R^g42、-N(R^h)N(R^h′)C(O)NR^g41R^g42、-N(R^h)C(S)NR^g41R^g42、-[N(R^h)C(O)][N(R^h′)C(O)]R^g41、-N(R^h)[C(O)]₂R^g41、-N{[C(O)]₂R^g41}{[C(O)]₂R^g42}、-N(R^h)[C(O)]₂OR^g41、-N(R^h)[C(O)]₂NR^g41R^g42、-N{[C(O)]₂OR^g41}{[C(O)]₂OR^g41}、-N{[C(O)]₂NR^g41R^g42}{[C(O)]₂NR^g41R^g42}、-[N(R^h)C(O)][N(R^h′)C(O)]OR^g41、-N(R^h)C(NR^h′)OR^g41、-N(R^h)C(NOH)R^g41、-N(R^h)C(NR^h′)SR^g41、-N(R^h)C(NR^h′)NR^g41R^g42；和-N＝C(R^h)NR^g41R^g42；且各R^g4、R^g41、R^g42和R^g43彼此独立地表示氢或选自C_1-6烷基、2-6元杂烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_4-16环烷基烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基的基团，其中R^g41和/或R^g42和/或R^g43可经共享的C-、N-、O-或S-原子共同形成3-8元杂环烷基基团，其中各R^g41、R^g42和R^g43任选独立地被一个或多个相同或不同的R^h″取代，且各R^h、R^h′和R^h″彼此独立地选自氢、C_1-6烷基、2-6元杂烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_4-16环烷基烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基，其中R^h和R^h′可经共享的C-、N-、O-或S-原子共同形成3-8元杂环烷基基团，且各R⁵表示选自R^a5和/或R^b5的基团，各R^a5彼此独立地表示氢或选自C_1-6烷基、2-6元杂烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_4-16环烷基烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基的基团，其中R^a5任选地被一个或多个相同或不同的R^b5和/或R^c51取代，且各R^b5表示合适的基团且彼此独立地选自＝O、-OR^c5、C_1-3卤代烷氧基、-OCF₃、-OCHF₂、＝S、-SR^c5、＝NR^c5、＝NOR^c5、＝NNR^c5R^c55、＝NN(R^g5)C(O)NR^c5R^c55、-NR^c5R^c55、-ONR^c5R^c55、-N(OR^c5)R^c55、-N(R^g5)NR^c5R^c55、卤素、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、＝N₂、-N₃、-S(O)R^c5、-S(O)OR^c5、-S(O)₂R^c5、-S(O)₂OR^c5、-S(O)NR^c5R^c55、-S(O)₂NR^c5R^c55、-OS(O)R^c5、-OS(O)₂R^c5、-OS(O)₂OR^c5、-OS(O)NR^c5R^c55、-OS(O)₂NR^c5R^c55、-C(O)R^c5、-C(O)OR^c5、-C(O)SR^c5、-C(O)NR^c5R^c55、-C(O)N(R^g5)NR^c5R^c55、-C(O)N(R^g5)OR^c5、-C(NR^g5)NR^c5R^c55、-C(NOH)R^c5、-C(NOH)NR^c5R^c55、-OC(O)R^c5、-OC(O)OR^c5、-OC(O)SR^c5、-OC(O)NR^c5R^c55、-OC(NR^g5)NR^c5R^c55、-SC(O)R^c5、-SC(O)OR^c5、-SC(O)NR^c5R^c55、-SC(NR^g5)NR^c5R^c55、-N(R^g5)C(O)R^c5、-N[C(O)R^c5]₂、-N(OR^g5)C(O)R^c5、-N(R^g5)C(NR^g5)R^c5、-N(R^g5)N(R^g55)C(O)R^c5、-N[C(O)R^c5]NR^c55R^c555、-N(R^g5)C(S)R^c5、-N(R^g5)S(O)R^c5、-N(R^g5)S(O)OR^c5、-N(R^g5)S(O)₂R^c5、-N[S(O)₂R^c5]₂、-N(R^g5)S(O)₂OR^c5、-N(R^g5)S(O)₂NR^c5R^c55、-N(R^g5)[S(O)₂]₂R^c5、-N(R^g5)C(O)OR^c5、-N(R^g5)C(O)SR^c5、-N(R^g5)C(O)NR^c5R^c55、-N(R^g5)C(O)NR^g55NR^c5R^c55、-N(R^g5)N(R^g55)C(O)NR^c5R^c55、-N(R^g5)C(S)NR^c5R^c55、-[N(R^g5)C(O)]₂R^c5、-N(R^g5)[C(O)]₂R^c5、-N{[C(O)]₂R^c5}₂、-N(R^g5)[C(O)]₂OR^c5、-N(R^g5)[C(O)]₂NR^c5R^c55、-N{[C(O)]₂OR^c5}₂、-N{[C(O)]₂NR^c5R^c55}₂、-[N(R^g5)C(O)]₂OR^c5、-N(R^g5)C(NR^g55)OR^c5、-N(R^g5)C(NOH)R^c5、-N(R^g5)C(NR^g55)SR^c5、-N(R^g5)C(NR^g55)NR^c5R^c55和-N＝C(R^g5)NR^c5R^c55，其中R^c5和/或R^c55和/或R^c555可经共享的C-、N-、O-或S-原子共同形成3-8元杂环烷基基团；且各R^c51、R^c5、R^c55和R^c555彼此独立地表示氢或选自C_1-6烷基、2-6元杂烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_4-16环烷基烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基的基团，其中各R^c51、R^c5、R^c55和/或R^c555任选独立地被一个或多个相同或不同的R^d5和/或R^e51取代，且各R^d5表示合适的基团且彼此独立地选自＝O、-OR^e5、C_1-3卤代烷氧基、-OCF₃、-OCHF₂、＝S、-SR^e5、＝NR^e5、＝NOR^e5、＝NNR^e5R^e55、＝NN(R^g5)C(O)NR^e5R^e55、-NR^e5R^e55、-ONR^e5R^e55、-N(R^g5)NR^e5R^e55、卤素、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、＝N₂、-N₃、-S(O)R^e5、-S(O)OR^e5、-S(O)₂R^e5、-S(O)₂OR^e5、-S(O)NR^e5R^e55、-S(O)₂NR^e5R^e55、-OS(O)R^e5、-OS(O)₂R^e5、-OS(O)₂OR^e5、-OS(O)NR^e5R^e55、-OS(O)₂NR^e5R^e55、-C(O)R^e5、-C(O)OR^e5、-C(O)SR^e5、-C(O)NR^e5R^e55、-C(O)N(R^g5)NR^e5R^e55、-C(O)N(R^g5)OR^e5、-C(NR^g5)NR^e5R^e55、-C(NOH)R^e5、-C(NOH)NR^e5R^e55、-OC(O)R^e5、-OC(O)OR^e5、-OC(O)SR^e5、-OC(O)NR^e5R^e55、-OC(NR^g5)NR^e5R^e55、-SC(O)R^e5、-SC(O)OR^e5、-SC(O)NR^e5R^e55、-SC(NR^g5)NR^e5R^e55、-N(R^g5)C(O)R^e5、-N[C(O)R^e5]₂、-N(OR^g5)C(O)R^e5、-N(R^g5)C(NR^g55)R^e5、-N(R^g5)N(R^g55)C(O)R^e5、-N[C(O)R^e5]NR^e55R^e555、-N(R^g5)C(S)R^e5、-N(R^g5)S(O)R^e5、-N(R^g5)S(O)OR^e5、-N(R^g5)S(O)₂R^e5、-N[S(O)₂R^e5]₂、-N(R^g5)S(O)₂OR^e5、-N(R^g5)S(O)₂NR^e5R^e55、-N(R^g5)[S(O)₂]₂R^e5、-N(R^g5)C(O)OR^e5、-N(R^g5)C(O)SR^e5、-N(R^g5)C(O)NR^e5R^e55、-N(R^g5)C(O)NR^g55NR^e5R^e55、-N(R^g5)N(R^g55)C(O)NR^e5R^e55、-N(R^g5)C(S)NR^e5R^e55、-[N(R^g5)C(O)]₂R^e5、-N(R^g5)[C(O)]₂R^e5、-N{[C(O)]₂R^e5}₂、-N(R^g5)[C(O)]₂OR^e5、-N(R^g5)[C(O)]₂NR^e5R^e55、-N{[C(O)]₂OR^e5}₂、-N{[C(O)]₂NR^e5R^e55}₂、-[N(R^g5)C(O)]₂OR^e5、-N(R^g5)C(NR^g55)OR^e5、-N(R^g5)C(NOH)R^e5、-N(R^g5)C(NR^g55)SR^e5、-N(R^g5)C(NR^g55)NR^e5R^e55和-N＝C(R^g5)NR^e5R^e55，其中R^e5和/或R^e55和/或R^e555可经共享的C-、N-、O-或S-原子共同形成3-8元杂环烷基基团；且各R^e51、R^e5、R^e55和R^e555彼此独立地表示氢或选自C_1-6烷基、2-6元杂烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_4-16环烷基烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基的基团，其中各R^e51、R^e5、R^e55和/或R^e555任选独立地被一个或多个相同或不同的R^f5和/或R^g51取代；且各R^f5表示合适的基团且在各种情况下彼此独立地选自＝O、-OR^g52、C_1-3卤代烷氧基、-OCF₃、-OCHF₂、＝S、-SR^g52、＝NR^g52、＝NOR^g52、＝NNR^g52R^g53、＝NN(R^h5)C(O)NR^g52R^g53、-NR^g52R^g53、-ONR^g52R^g53、-N(R^h5)NR^g52R^g53、卤素、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、＝N₂、-N₃、-S(O)R^g52、-S(O)OR^g52、-S(O)₂R^g52、-S(O)₂OR^g52、-S(O)NR^g52R^g53、-S(O)₂NR^g52R^g53、-OS(O)R^g52、-OS(O)₂R^g52、-OS(O)₂OR^g52、-OS(O)NR^g52R^g53、-OS(O)₂NR^g52R^g53、-C(O)R^g52、-C(O)OR^g52、-C(O)SR^g52、-C(O)NR^g52R^g53、-C(O)N(R^h5)NR^g52R^g53、-C(O)N(R^h5)OR^g52、-C(NR^h5)NR^g52R^g53、-C(NOH)R^g52、-C(NOH)NR^g52R^g53、-OC(O)R^g52、-OC(O)OR^g52、-OC(O)SR^g52、-OC(O)NR^g52R^g53、-OC(NR^h5)NR^g52R^g53、-SC(O)R^g52、-SC(O)OR^g52、-SC(O)NR^g52R^g53、-SC(NR^h5)NR^g52R^g53、-N(R^h5)C(O)R^g52、-N[C(O)R^g52]₂、-N(OR^h5)C(O)R^g52、-N(R^h5)C(NR^h55)R^g52、-N(R^h5)N(R^h55)C(O)R^g52、-N[C(O)R^g52]NR^g53R^g54、-N(R^h5)C(S)R^g52、-N(Rh5)S(O)R^g52、-N(R^h5)S(O)OR^g52、-N(R^h5)S(O)₂R^g52、-N[S(O)₂R^g52]₂、-N(R^h5)S(O)₂OR^g52、-N(R^h5)S(O)₂NR^g52R^g53、-N(R^h5)[S(O)₂]₂R^g52、-N(R^h5)C(O)OR^g52、-N(R^h5)C(O)SR^g52、-N(R^h5)C(O)NR^g52R^g53、-N(R^h5)C(O)NR^h55NR^g52R^g53、-N(R^h5)N(R^h55)C(O)NR^g52R^g53、-N(R^h5)C(S)NR^g52R^g53、-[N(R^h5)C(O)]₂R^g52、-N(R^h5)[C(O)]₂R^g52、-N{[C(O)]₂R^g52}₂、-N(R^h5)[C(O)]₂OR^g52、-N(R^h5)[C(O)]₂NR^g52R^g53、-N{[C(O)]₂OR^g52}₂、-N{[C(O)]₂NR^g52R^g53}₂、-[N(R^h5)C(O)]₂OR^g52、-N(R^h5)C(NR^h55)OR^g52、-N(R^h5)C(NOH)R^g52、-N(R^h5)C(NR^h55)SR^g52、-N(R^h5)C(NR^h55)NR^g52R^g53；和-N＝C(R^h5)NR^g52R^g53；且各R^g5、R^g51、R^g52、R^g53、R^g54和R^g55彼此独立地表示氢或选自C_1-6烷基、2-6元杂烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_4-16环烷基烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基的基团，其中各R^g5、R^g51、R^g52、R^g53、R^g54和R^g55任选独立地被一个或多个相同或不同的R^h51取代；且各R^h51、R^h5、R^h55和R^h555彼此独立地选自氢、C_1-6烷基、2-6元杂烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-10环烷基、C_4-16环烷基烷基、C_6-10芳基、C_7-16芳基烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳基烷基、3-14元杂环烷基和4-14元杂环烷基烷基；且各R^v和R^v′彼此独立地选自氢、C_1-6烷基、2-6元杂烷基、C_1-6卤代烷基，任选呈其前药、互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、前药和混合物形式，且任选呈其药理学上可接受的盐形式。