[发明专利]靶向药物研发的方法和组合物

摘要

本发明提供的是具有抗增殖效果的化合物。还提供了调节多域蛋白活性的化合物，其中多域蛋白包含二聚臂和域内界限，例如EGFR，其中一个非限制的伸展构象是激活态，限制的构象是非活性状态，产生自动抑制的构型。还提供了鉴定这种化合物的方法和药效团。其它方面提供了治疗增殖疾病、障碍或病症，例如，与EGFR相关的那些疾病的方法或治疗法。

主权项

1.具有下式的化合物∶式(2)(1505类，A型)或其立体异构体或其可药用盐；其中，X¹选自∶氢，2-甲基，5-氯，5-硝基和6-羟基；R¹选自∶(i)式(3)的2-吡啶基环式(3)其中R²³选自氢；氟；氯；三氟甲基；甲基；乙基；和甲氧基；R³选自：氢；氟；氯；甲基；乙基；甲氧基；任选包括不饱和现象的直链或支链C-1至C-4低级烷基；任选包括不饱和现象或一个氧或氮原子的C-1至C-6环烷基；芳基，包括苯基或含有1至4个N、O或S原子的五或六元环的杂芳基；和烷氧基-OR¹⁰，其中R¹⁰是任选包括不饱和现象的直链或支链C-1至C-4低级烷基，或任选包括不饱和现象或一个氧或氮原子的C-1至C-6环烷基；R²⁴选自∶氢；氟；氯；和三氟甲基；和R⁴选自氢;甲基；任选包括不饱和现象的直链或支链C-1至C-4低级烷基；任选包括不饱和现象或一个氧或氮原子的C-1至C-6环烷基；芳基，包括苯基或含有1至4个N、O或S原子的五或六元环的杂芳基；和烷氧基-OR¹⁰，其中R¹⁰是任选包括不饱和现象的直链或支链C-1至C-4低级烷基，或任选包括不饱和现象或一个氧或氮原子的C-1至C-6环烷基；(ii)式(4)的3-吡啶基环式(4)其中R⁵、R⁶和R⁷独立地选自∶任选包括不饱和现象的直链或支链C-1至C-4低级烷基；任选包括不饱和现象或一个氧或氮原子的C-1至C-6环烷基；芳基，包括苯基或含有1至4个N、O或S原子的杂芳基；和烷氧基-OR¹⁰，其中R¹⁰是任选包括不饱和现象的直链或支链C-1至C-4低级烷基，或任选包括不饱和现象或一个氧或氮原子的C-1至C-6环烷基；和(iii)式(5)的4-吡啶基环式(5)其中R⁸和R⁹独立地选自∶任选包括不饱和现象的直链或支链C-1至C-4低级烷基；任选包括不饱和现象或一个氧或氮原子的C-1至C-6环烷基；芳基，包括苯基或含有1至4个N、O或S原子的杂芳基；和烷氧基-OR¹⁰，其中R¹⁰是任选包括不饱和现象的直链或支链C-1至C-4低级烷基，或任选包括不饱和现象或一个氧或氮原子的C-1至C-6环烷基；(iv)被一个或多个选自下列的基团取代的苯基环：任选包括不饱和现象的直链或支链C-1至C-4低级烷基；任选包括不饱和现象或一个氧或氮原子的C-1至C-6环烷基；芳基，包括苯基或含有1至4个N、O或S原子的杂芳基；烷氧基-OR¹⁰，其中R¹⁰是任选包括不饱和现象的直链或支链C-1至C-4低级烷基或任选包括不饱和现象或一个氧或氮原子的C-1至C-6环烷基；三氟甲基；三氟甲氧基；二氟甲氧基；3,4-亚甲基二氧基；2,3-亚甲基二氧基；硝基；和卤素；和(v)包含1至4个N、O或S原子的未取代的五或六元环杂芳基；(vi)包含1至4个N、O或S原子的取代的五或六元环杂芳基，其被一个或多个选自下列的基团取代：任选包括不饱和现象的直链或支链C-1至C-4低级烷基；任选包括不饱和现象或一个氧或氮原子的C-1至C-6环烷基；芳基，包括苯基或含有1至4个N、O或S原子的五或六元环杂芳基；和烷氧基-OR¹⁰，其中R¹⁰是任选包括不饱和现象的直链或支链C-1至C-4低级烷基或任选包括不饱和现象或一个氧或氮原子的C-1至C-6环烷基；和R²选自：(i)未取代的苯基环或在2、3、4、5或6位被一个或多个独立地选自下列的基团取代的苯基环：任选包括不饱和现象的直链或支链C-1至C-4低级烷基；任选包括不饱和现象或一个氧或氮原子的C-1至C-6环烷基；芳基，包括苯基或含有1至4个N、O或S原子的五或六元环杂芳基；烷氧基-OR¹⁰，其中R¹⁰是任选包括不饱和现象的直链或支链C-1至C-4低级烷基或任选包括不饱和现象或一个氧或氮原子的C-1至C-6环烷基；2,3-亚甲基二氧基；3,4-亚甲基二氧基；具有式-NR₁₃R₁₄的二烷基氨基，其中R₁₃和R₁₄独立地选自氢；任选包括不饱和现象的直链或支链C-1至C-4低级烷基；三氟甲基；三氟甲氧基；二氟甲氧基；3,4-亚甲基二氧基；2,3-亚甲基二氧基；硝基；和卤素；(ii)式(8)的2-噻吩环，其中R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷独立地选自∶氢；任选包括不饱和现象的直链或支链C-1至C-4低级烷基；任选包括不饱和现象或一个氧或氮原子的C-1至C-6环烷基；烷氧基-OR¹⁰，其中R¹⁰是任选包括不饱和现象的直链或支链C-1至C-4低级烷基，或任选包括不饱和现象或一个氧或氮原子的C-1至C-6环烷基；二烷基氨基；三氟甲基；二氟甲基；三氟甲氧基；和卤素式(8)；(iii)式(9)的3-噻吩环，其中R¹⁸、R¹⁹和R²⁰独立地选自∶任选包括不饱和现象的直链或支链C-1至C-4低级烷基；任选包括不饱和现象或一个氧或氮原子的C-1至C-6环烷基；烷氧基-OR¹⁰，其中R¹⁰是任选包括不饱和现象的直链或支链C-1至C-4低级烷基或任选包括不饱和现象或一个氧或氮原子的C-1至C-6环烷基；二烷基氨基；三氟甲基；二氟甲基；三氟甲氧基；和卤素式(9)；(iv)未取代的2-吡啶基环或在吡啶环的4或6位被一个或多个独立地选自下列的基团取代的2-吡啶基环∶任选包括不饱和现象的直链或支链C-1至C-4低级烷基和任选包括不饱和现象或一个氧或氮原子的C-1至C-6环烷基；(v)未取代的3-吡啶基环或在吡啶环的2、4或6位被一个或多个独立地选自下列的基团取代的3-吡啶基环∶任选包括不饱和现象的直链或支链C-1至C-4低级烷基和任选包括不饱和现象或一个氧或氮原子的C-1至C-6环烷基；(vi)未取代的4-吡啶基环或在吡啶环的2或6位被一个或多个独立地选自下列的基团取代的4-吡啶基环∶任选包括不饱和现象的直链或支链C-1至C-4低级烷基和任选包括不饱和现象或一个氧或氮原子的C-1至C-6环烷基；或其立体异构体或其可药用盐；和式(2)不包括式(1)的化合物∶式(1)。