[发明专利]新型NK-3受体选择性拮抗剂化合物、药物组合物以及在NK-3受体介导的疾病中的使用方法

摘要

本发明涉及式I的新型化合物和它们作为治疗性化合物的用途。

主权项

1.式I的化合物：及其药学可接受的盐和溶剂化物，其中Ar¹是5元至6元芳基或杂芳基、3元至6元环烷基、3元至6元杂环基或C3-C6烷基，所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环基中的每一个任选地被一个或多个选自下列各项的基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰基氨基、卤代烷基磺酰基氨基，或两个取代基形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，或两个取代基与它们所连接的环烷基或杂环烷基一起形成环烷基或杂环烷基部分，或与所述芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基稠合的可以是一个或多个芳基部分，每个所述取代基任选地被选自下列各项的一个或多个另外的取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环丙基、烷氧基、卤代烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基；L¹是任选地被选自卤素、甲基或乙基的一个或多个基团取代的C₁-C₂亚烷基，条件是R²’与R²一起形成氧代取代基，或L¹是羰基或磺酰基，或L¹是-(C＝O)-CH₂-，其中C＝O连接到哌嗪氮且CH₂连接到Ar¹；R¹是H、C₁-C₄烷基、芳基或芳烷基，所述烷基、芳基或芳烷基中的每一个任选地被选自卤素或羟基的一个或多个基团取代；R¹’是H或C₁-C₄烷基；R²是H或C₁-C₄烷基；R²’是H或C₁-C₄烷基，或，当L¹是任选地被选自卤素、甲基或乙基的一个或多个基团取代的C₁-C₂亚烷基时，R²’与R²一起形成氧代取代基；R³是H或任选地被一个羟基取代的C₁-C₄烷基；R³’是H或C₁-C₄烷基；X¹和X²独立地选自N或C-Z，其中Z是H或C₁-C₂烷基，条件是X¹和X²不能都是C-Z；L²是单键或羰基，Ar²是5元至6元芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基中的每一个任选地被选自下列各项的一个或多个基团取代：卤素、氰基、烷基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、烷基羰基氨基、卤代烷基羰基氨基、酰基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基甲酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基磺酰基烷基、氨磺酰基、烷基氨磺酰基、烷基磺酰基氨基、卤代烷基磺酰基氨基，或两个取代基形成亚烷基二氧基或卤代亚烷基二氧基，或与所述芳基或杂芳基稠合的可以是一个或多个环烷基、芳基、杂环基或杂芳基部分，每个所述取代基任选地被选自下列各项的一个或多个另外的取代基取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、任选地被烷基取代的杂环基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基烷基、羟基烷氧基、烷基氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基氨基、氨基烷氧基、或烷氧基羰基氨基烷氧基；且其中，当：R¹、R¹’、R²、R²’、R³、R³’是H，且L¹是羰基，且L²是单键，且X²是N，且Ar¹是任选地被选自卤素、氰基、C1-C3烷基、C1卤代烷基的一个或多个基团取代的6元芳基，且Ar²是5元至6元芳基或杂芳基，其任选地被选自卤素、C1-C3烷基、羟基、甲氧基的一个或多个基团取代，或与任选地被一个或多个另外的卤素、C1-C3烷基、羟基、甲氧基取代的芳基或杂芳基稠合时，则，Ar¹是苯基、3-卤代苯基、4-卤代苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二卤代苯基、2，6-二氟苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二卤代苯基、3，5-二卤代苯基、3，4，5-三卤代苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2，3-二氰基苯基、2，4-二氰基苯基、3，5-二氰基苯基、3-氰基-4-卤代苯基、4-(C1-C3烷基)苯基、3，4-二(C1-C3烷基)苯基、3，5-二(C1-C3烷基)苯基、4-(C1卤代烷基)苯基，且Ar²是2-(C1-C3烷基)噻唑-4-基、5-(C1-C3烷基)噻唑-4-基、吡啶-2-基、4-卤代吡啶-2-基、4-(C1-C3烷基)吡啶-2-基、5-(C1-C3烷基)吡啶-2-基、6-(C1-C3烷基)吡啶-2-基、喹啉-2-基、异喹啉-3-基、8-卤代喹啉-2-基、苯并噻唑-2-基、4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2-基；具有以下附带条件：-不包括其中L¹是CO，L²是单键，X¹是N，X²是CH且Ar²是取代的苯基的化合物；且-Ar¹不是取代的或未取代的吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基部分，也不是取代的或未取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-基部分；且所述式I的化合物不是下列各项中的任一个：1-甲基-7-[(3-苯基-5-异唑基)羰基]-3-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪，7-[(2-苄基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-1-甲基-3-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪，3-{[1-甲基-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-基]羰基}-1-茚酮，7-[5-(4-甲氧基苯基)-2-糠酰基]-1-甲基-3-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪，1-甲基-3-(4-吡啶基)-7-(4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-3-基羰基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪，2-{2-[1-甲基-3-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-基]-2-氧代乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉，7-[(1，3-二苯基-1H-吡唑-5-基)羰基]-1-甲基-3-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪，8-氟-2-{[1-甲基-3-(4-吡啶基)-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-基]羰基}喹啉，1-甲基-3-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-7-{[2-(2-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]羰基}-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪，7-(3-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-1-甲基-3-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪，7-[(3-乙基-5-甲基-4-异唑基)羰基]-1-甲基-3-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪，3-{2-[1-甲基-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-基]-2-氧代乙基}-4(3H)-喹唑啉酮，3-{[1-甲基-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-基]羰基}-6，7-二氢-1-苯并呋喃-4(5H)-酮，7-{[3-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]羰基}-1-甲基-3-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪，3-{[1-甲基-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-基]羰基}-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，1-乙基-3-(2-甲氧基苯基)-7-[3-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰基]-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪，1-甲基-7-[(3-苯基-1-哌啶基)乙酰基]-3-(4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪，1-甲基-3-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-7-(1，2，5-噻二唑-3-基羰基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪，(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧芑-6-基)(1-甲基-3-(吡啶-4-基)-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮，3-(1-甲基-3-(吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羰基)-5，6，7，8-四氢喹啉-2(1H)-酮，(2，3-二氢苯并呋喃-2-基)(1-甲基-3-(吡啶-4-基)-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮，(1-甲基-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-基)(8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲酮，(2，3-二氢噻吩并[3，4-b][1，4]二氧芑-5-基)(1-甲基-3-(吡啶-4-基)-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮，2-甲基-6-(1-甲基-3-(吡啶-4-基)-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羰基)-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮(3-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)(1-甲基-3-(吡啶-4-基)-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮，(2，3-二氢苯并呋喃-2-基)(1-甲基-3-(吡啶-4-基)-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮，(1-甲基-3-(2-甲基噻唑-4-基)-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-基)(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)甲酮，(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)(1-甲基-3-(吡啶-4-基)-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮，(1-甲基-3-(吡啶-4-基)-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-基)甲酮；(2，4-二氯苯基)(3-(吡啶-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；(2，4-二氟苯基)(3-(吡啶-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；(3-氯苯基)(3-(吡啶-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮；2-(3-(吡啶-2-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基)苄腈；(2，6-二氯苯基)(3-(吡啶-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮，(2，3-二氯苯基)(3-(吡啶-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮，(2，3-二氯苯基)(3-(5-甲基吡啶-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮，(2，3-二氯苯基)(3-(6-甲基吡啶-2-基)-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮。