[发明专利]作为凝血因子XIA抑制剂的大环化合物

摘要

本发明提供式化合物(I)，或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所有的变量都如本文所定义。这些化合物是选择性的凝血因子XIA抑制剂或XIA和血浆激肽释放酶的双重抑制剂。本发明还涉及含有这些化合物的药用组合物和用其治疗血栓栓塞和/或炎性障碍的方法。(I)

主权项

1. 一种式(I)化合物：(I)或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂合物，其中：环A独立为C_3-10碳环或含有碳原子和选自N、NH、N(C_1-4烷基)、O和S(O)_p的1-4个杂原子的5-10元杂环；环B独立地为苯环或含有碳原子和选自N、O和S(O)_p的1-4个杂原子5-6元杂芳基；环C独立为苯环或5-10元杂环含有：碳原子和选自N、NH、N(C_1-4烷基)、O和S(O)_p的1-4个杂原子的5-10元杂环；L1独立地选自：键、-CHR⁵-、-CHR⁵CHR⁵-、-CR⁵=CR⁵-、-C≡C-、-OCH₂-、-CHR⁵NH-、-CH₂O-、-SCH₂-、-SO₂CH₂-、-CH₂NH-和-CR⁵R⁵-；L独立地选自：-C_1-6亚烷基-(C_3-8碳环)-C_0-4亚烷基-和-C_1-6亚烷基-(5-6元杂环)-C_0-4亚烷基-；其中所述的杂环包含：碳原子和选自N、NH、N(C_1-4烷基)、O和S(O)_p的1-4个杂原子；其中所述的亚烷基被0-2个R⁷取代，所述亚烷基的一个或多个碳原子可任选地被O、S、NH、N(C_1-4烷基)、CO、CONH、NHCO、OCONH、NHCO₂、SO₂NH、NHSO₂、CON(C_1-4烷基)或N(C_1-4烷基)CO替代；其中所述的碳环和杂环被0-2个R^7a取代；Y独立地选自：CH₂、CH(C_1-4烷基)、C(C_1-4烷基)₂、O、S、NH、N(C_1-4烷基)、N(CO₂(C_1-4烷基))、-CONH-、-NHCO-、-CONHCH₂-、-CON(C_1-4烷基)CH₂-、-OCONH-、-OCON(C_1-4烷基)-、-NHCONH-、-SO₂NH-、-NHCO₂-和-NHSO₂-；R1在每次出现时独立地选自：卤素、C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、OH、C_1-4卤代烷基、OCH₂F、OCHF₂、OCF₃、CN、NH₂、-NH(C_1-4烷基)、-N(C_1-4烷基)₂、-CO₂(C_1-4烷基)、-CO(C_1-4烷基)、-CH₂NH₂、-CONH₂、-CONH(C_1-4烷基)、-CH₂NHCO₂(C_1-4烷基)、-OCH₂CO₂H、-NHCO(C_1-4烷基)、-NHCO₂(C_1-4烷基)、-NHSO₂(C_1-4烷基)、-SO₂NH₂、-C(=NH)NH₂和被0-2个R^a取代的苯基；R²独立为含有碳原子和选自N、NH、N(C_1-4烷基)、O和S(O)_p的1-4个杂原子的5-7元杂环，其中所述的杂环被0-2个R^2a取代；R^2a在每次出现时独立地选自：卤素、C_1-4烷基、-CH₂OH、C_1-4烷氧基、OH、CF₃、OCF₃、CN、NH₂、CO₂H、CO₂(C_1-4烷基)、COC_1-4烷基、-CONH₂、-CONH(C_1-4烷基)、-CON(C_1-4烷基)₂、-SO₂(C_1-4烷基)、-SO₂NH₂、-SO₂NH(C_1-4烷基)和-SO₂N(C_1-4烷基)₂；R³独立地选自：H、卤素、OH、NH₂、CN、CF₃、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-CH₂OH、CO₂H、CO₂(C_1-4烷基)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C_1-4烷基)、-C(O)N(C_1-4烷基)₂、-CH₂CO₂H和C_3-6环烷基；R⁴独立地选自：H和C_1-4烷基；R⁵在每次出现时独立地选自：H、卤素、OH和C_1-4烷基；R⁶在每次出现时独立地选自：卤素、C_1-4烷基、CN、OH、CF₃、CO₂H、CO₂(C_1-4烷基)、-CH₂CO₂H、-(CH₂)₂CO₂H、-CH₂CO₂(C_1-4烷基)、-(CH₂)₂CO₂(C_1-4烷基)、NH₂、NH(C_1-4烷基)、-CH₂NH₂、-NHCO(C_1-4烷基)、-NHCO₂(C_1-4烷基)、-NHCO₂(CH₂)₂O(C_1-4烷基)、-NHCO₂(CH₂)₃O(C_1-4烷基)、-NHCO₂CH₂CH(C_1-4烷基)O(C_1-4烷基)、-NHCO₂(CH₂)₂OH、-NHCO₂(CH₂)₂NH₂、-NHCO₂CH₂CO₂H、-CH₂NHCO₂(C_1-4烷基)、-NHC(O)NH(C_1-4烷基)、-NHC(O)N(C_1-4烷基)₂、-NHSO₂(C_1-4烷基)、-SO₂NH₂、-SO₂NH(C_1-4烷基)、-SO₂NH(CH₂)₂OH、-SO₂NH(CH₂)₂O(C_1-4烷基)、-C(O)NH(CH₂)₂O(C_1-4烷基)、-CONH₂、-CONH(C_1-4烷基)、-CON(C_1-4烷基)₂、-CH₂CONH₂和；R⁷和R^7a在每次出现时独立地选自：卤素、OH、NH₂、CH₂NH₂、CH₂F、CHF₂、CF₃、OCH₂F、OCHF₂、OCF₃、-NH(C_1-4烷基)、-N(C_1-4烷基)₂、C_1-4烷氧基、CH₂OH、CH₂O(C_1-4烷基)、CH₂O(CH₂)_1-4O(C_1-4烷基)、CO₂H、CO₂(C_1-4烷基)、CH₂CO₂H、CH₂CO₂(C_1-4烷基)、CONH₂、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)₂、-OCO(C_1-4烷基)、-CON(C_1-4烷基)(CH₂)₂N(C_1-4烷基)₂、C_1-4烷基、-(CO)_0-1(CH₂)_0-1-C_3-6碳环和-(CO)_0-1(CH₂)_0-1-(含有碳原子和选自N、NH、N(C_1-4烷基)、O和S(O)_p的1-4个杂原子的4-6元杂环)；其中所述的碳环和杂环被0-2个R⁸取代；R⁸在每次出现时独立地选自：卤素、OH、CHF₂、CF₃、C_1-4烷氧基、CH₂OH、CO₂H、CO₂(C_1-4烷基)、CONH₂和C_1-4烷基；R⁹是含有碳原子和选自N、NH、N(C_1-4烷基)、N(CO₂(C_1-4烷基))、O和S(O)_p的1-4个杂原子的4-6元杂环；R^a在每次出现时独立地选自：卤素、OH、CF₃、C_1-4烷氧基和C_1-4烷基；p在每次出现时独立地选自：0、1和2。