[发明专利]用于抑制过渡型内质网ATP酶的方法和组合物

摘要

本发明鉴定式I-XLIII的化合物为p97ATP酶的直接抑制剂或者是p97-依赖性泛素-蛋白酶体系统（UPS）底物降解的直接抑制剂。本发明还公开了用于抑制p97ATP酶和p97-依赖性UPS底物降解的方法和组合物，以及用于鉴定其抑制剂的方法和组合物。

主权项

1.一种降低人类细胞中p97ATP酶活性和/或p97-依赖性泛素-蛋白酶体系统（UPS）底物降解的方法，其包含：向人施用有效量的下列物质中的至少一种：(i)由任何式I-VII、IX、XI-XLIII表示的化合物，(ii)所述化合物的PEG化类似物，(iii)所述化合物或类似物的药学上可接受的盐，或(iv)所述化合物、类似物或盐的异构体：式I其中，对于式I，R¹、R²、R³、R⁴和R⁵选自表1.1、12.1和18.1中所列举的组合，并且当R³是CH₂和R⁵是2-CH₂时，R³和R⁵相连接：表1.1化合物#R1R2R3R4R5I-1H2-FHHHI-2HHHHHI-3H2-ClHHHI-4H3-NO₂HHHI-5H3-MeHHHI-6H4-ClHHHI-8H4-NO2HHHI-9H4-OMeHHHI-10H4-MeHHHI-13HHHH4-FI-17H4-OMeHH4-FI-20H4-OMeHH4-OMeI-21H4-OMeHH4-MeI-22H4-OMeHH4-ClI-23H4-ClHH4-FI-24H3-MeHH4-FI-30H4-MeHMeH表12.1化合物#R1R2R3R4R5I-11H3,4-二-ClHHHI-28H4-NO₂MeHH表18.1化合物#R1R2R3R4R5I-12HHHH3-ClI-14HHHH2-ClI-15HHHH4-ClI-16H2-FHH2-ClI-25HHMeHHI-26H2-FMeHHI-27H2-NO₂MeHHI-29HHHMeHI-31H2-FHMeHI-327-ClHHHHI-35HHCH₂H2-CH₂式II其中，对于式II，R¹选自表2.1、13.1和19.1中所列举的基团：表2.1化合物#R1II-1HII-24-MeII-34-ClII-44-FII-54-BrII-64-OMeII-72-MeII-92-FII-112-OMeII-123-MeII-133-ClII-143-FII-153-BrII-163-OMeII-173,4-二-ClII-183-Cl-6-FII-193,5-二-ClII-223-NO₂表13.1化合物#R1II-213-I表19.1化合物#R1II-82-ClII-102-Br式III其中，对于式III，R¹选自表3.1中所列举的基团：表3.1化合物#R1III-14-MeIII-24-ClIII-34-FIII-44-BrIII-54-OMeIII-62-MeIII-72-ClIII-82-FIII-92-BrIII-102-OMeIII-113-MeIII-123-ClIII-133-FIII-143-BrIII-153-OMe式IV其中，对于式IV，R¹选自表4.1中所列举的基团：表4.1化合物#R1IV-14-MeIV-24-ClIV-34-FIV-44-BrIV-54-OMeIV-62-MeIV-72-ClIV-82-FIV-92-BrIV-102-OMeIV-113-MeIV-123-ClIV-133-FIV-143-BrIV-153-OMeIV-164-CF₃IV-173,4-二-ClIV-184-Cl-3-CF₃IV-19H式V其中，对于式V，R¹选自表5.1中所列举的基团：表5.1化合物#R1V-13-Cl-2-OMeV-23-F-2-MeV-33-F-5-MeV-43-F-2-OMeV-53-Cl-2-MeV-63-F-6-MeV-73-F-4-MeV-83-F-4-OMeV-93-Cl-6-MeV-103-Cl-6-OMeV-113-F-6-OMe式VI其中，对于式VI，R¹选自表6.1和20.1中所列举的基团：表6.1化合物#R1VI-15-ClVI-25-FVI-36-ClVI-46,7-二-OMeVI-58-OMeVI-67-MeVI-77-CF₃VI-98-BrVI-108-FVI-117-FVI-127-ClVI-137-OMeVI-146-OMeVI-156-F表20.1化合物#R1VI-167-Br式VII其中，对于式VII，R¹、n、X和Y选自表7.1和14.1中所列举的组合：表7.1化合物#R1nXYVII-1H1CH₂H,HVII-2H0CH₂H,HVII-3H1OH,HVII-4H1NHH,HVII-58-OMe1NHH,HVII-68-OMe1OH,HVII-78-OH1OH,HVII-88-Ph1OH,HVII-98-OCH₂CH₂OH1OH,HVII-108OCH₂CH₂NEt₂1OH,HVII-118-对-OMePh1OH,HVII-128-OMe1NMeH,HVII-138-OMe1NCOMeH,HVII-148-OCH₂CH₂OMe1OH,HVII-168-OMe0NHNHVII-178-OMe0OO表14.1化合物#R1nXYVII-158-正丁基1OH,H式IX式XI其中，对于式XI，R²选自表9.1和21中所列举的基团：表9.1表21.1式XII其中，对于式XII，R⁴选自表10.1和22.1中所列举的基团：表10.1表22.1式XIII式XIV式XV式XVI式XVII式XVIII式XIX式XX式XXI其中，对于式XXI,R¹是5,6-二甲基，式XXII式XXIII式XXIV式XXV其中，对于式XXV，R¹是3位的氯并且R²选自4位的氢和甲氧基，式XXVI式XXVII式XXVIII式XXIX式XXX式XXXI式XXXII式XXXIII式XXXIV式XXXV式XXXVI式XXXVII式XXXVIII式XXXIX式XL式XLI式XLII式XLIII。