[发明专利]CC-1065类似物和双功能接头的新型缀合物

摘要

本发明涉及DNA-烷基化剂CC-1065的新型类似物以及它们的缀合物。此外，本发明涉及用于制备所述药物和缀合物的中间体。所述缀合物被设计用于在一种或多种活化步骤和/或以由该缀合物控制的速度和时间跨度之后释放它们的(多个)有效负载，以便选择性地递送和/或可控地释放一种或多种DNA烷化剂。所述药物、缀合物和中间体可用于治疗以不希望的(细胞)增殖为特征的疾病。例如，本发明的所述药物和缀合物可用于治疗肿瘤。

主权项

1.式(III)的化合物：或其药学上可接受的盐、水合物或者溶剂合物，其中V²不存在或者是功能性部分；每个L²独立地不存在或者是将V²连接至L的连接基团；每个L独立地不存在或者是将L²连接至一个或多个V¹和/或Y的连接基团；每个V¹独立地不存在或者是可条件性裂解的或可条件性转化的部分，其可以通过化学、光化学、物理、生物或酶促过程而被裂解或转化；每个Y独立地不存在或者是自消除性间隔基系统，所述自消除性间隔基系统由一个或多个自消除性间隔基组成并连接至V¹、任选地连接至L和连接至一个或多个Z；每个p和q是表示支化度的数字且各自独立地是正整数；z是一个正整数，其等于或小于用于Z的连接位点的总数；每个Z独立地是式(I)、(II)、(I′)或(II′)的化合物：或其药学上可接受的盐、水合物或者溶剂合物，其中DB是一个DNA结合性部分且选自以下组R¹是离去基团；R²、R^2′、R³、R^3′、R⁴、R^4′、R¹²和R¹⁹独立地选自H、OH、SH、NH₂、N₃、NO₂、NO、CF₃、CN、C(O)NH₂、C(O)H、C(O)OH、卤素、R^a、SR^a、S(O)R^a、S(O)₂R^a、S(O)OR^a、S(O)₂OR^a、OS(O)R^a、OS(O)₂R^a、OS(O)OR^a、OS(O)₂OR^a、OR^a、NHR^a、N(R^a)R^b、⁺N(R^a)(R^b)R^c、P(O)(OR^a)(OR^b)、OP(O)(OR^a)(OR^b)、SiR^aR^bR^c、C(O)R^a、C(O)OR^a、C(O)N(R^a)R^b、OC(O)R^a、OC(O)OR^a、OC(O)N(R^a)R^b、N(R^a)C(O)R^b、N(R^a)C(O)OR^b和N(R^a)C(O)N(R^b)R^c，其中R^a、R^b和R^c独立地选自H和任选被取代的C_1-3烷基或C_1-3杂烷基，或者R³+R^3′和/或R⁴+R^4′独立地选自＝O、＝S、＝NOR¹⁸、＝C(R¹⁸)R^18′和＝NR¹⁸，R¹⁸和R^18′独立地选自H和任选被取代的C_1-3烷基，R²、R^2′、R³、R^3′、R⁴、R^4′和R¹²中的两个或更多个任选地通过一个或多个键结合以形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环；X²选自O、C(R¹⁴)(R^14′)和NR^14′，其中R¹⁴和R^14′具有与对于R⁷所定义的相同的含义，且被独立地选择，或者R^14′和R^7′不存在，使得在指定带有R^7′和R^14′的原子之间形成双键；R⁵、R^5′、R⁶、R^6′、R⁷和R^7′独立地选自H、OH、SH、NH₂、N₃、NO₂、NO、CF₃、CN、C(O)NH₂、C(O)H、C(O)OH、卤素、R^e、SR^e、S(O)R^e、S(O)₂R^e、S(O)OR^e、S(O)₂OR^e、OS(O)R^e、OS(O)₂R^e、OS(O)OR^e、OS(O)₂OR^e、OR^e、NHR^e、N(R^e)R^f、⁺N(R^e)(R^f)R^g、P(O)(OR^e)(OR^f)、OP(O)(OR^e)(OR^f)、SiR^eR^fR^g、C(O)R^e、C(O)OR^e、C(O)N(R^e)R^f、OC(O)R^e、OC(O)OR^e、OC(O)N(R^e)R^f、N(R^e)C(O)R^f、N(R^e)C(O)OR^f、N(R^e)C(O)N(R^f)R^g和水溶性基团，其中R^e、R^f和R^g独立地选自H和任选被取代的(CH₂CH₂O)_eeCH₂CH₂X¹³R^e1、C_1-15烷基、C_1-15杂烷基、C_3-15环烷基、C_1-15杂环烷基、C_5-15芳基或C_1-15杂芳基，其中ee选自1到1000，X¹³选自O、S和NR^f1，和R^f1和R^e1独立地选自H和C_1-3烷基，R^e、R^f和/或R^g中的任选的取代基中的一个或多个任选地是水溶性基团，R^e、R^f和R^g中的两个或更多个任选地通过一个或多个键结合以形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环，或者R⁵+R^5′和/或R⁶+R^6′和/或R⁷+R^7′独立地选自＝O、＝S、＝NOR^e3、＝C(R^e3)R^e4和＝NR^e3，R^e3和R^e4独立地选自H和任选被取代的C_1-3烷基，或R^5′+R^6′和/或R^6′+R^7′和/或R^7′+R^14′不存在，使得在分别指定带有R^5′和R^6′和/或R^6′和R^7′和/或R^7′和R^14′的原子之间形成双键，R⁵、R^5′、R⁶、R^6′、R⁷、R^7′、R¹⁴和R^14′中的两个或更多个任选地通过一个或多个键结合以形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环；X¹选自O、S和NR¹³，其中R¹³选自H和任选被取代的C_1-8烷基或C_1-8杂烷基且不与任何其它取代基结合；X³选自O、S、C(R¹⁵)R^15′、-C(R¹⁵)(R^15′)-C(R^15″)(R^15″′)-、-N(R¹⁵)-N(R^15′)-、-C(R¹⁵)(R^15′)-N(R^15″)-、-N(R^15″)-C(R¹⁵)(R^15′)-、-C(R¹⁵)(R^15′)-O-、-O-C(R¹⁵)(R^15′)-、-C(R¹⁵)(R^15′)-S-、-S-C(R¹⁵)(R^15′)-、-C(R¹⁵)＝C(R^15′)-、＝C(R¹⁵)-C(R^15′)＝、-N＝C(R^15′)-、＝N-C(R^15′)＝、-C(R¹⁵)＝N-、＝C(R¹⁵)-N＝、-N＝N-、＝N-N＝、CR¹⁵、N和NR¹⁵，或者在DB1和DB2中-X³-表示-X^3a和X^3b-，其中X^3a连接至X³⁴，在X³⁴和X⁴之间存在有双键，且X^3b连接至X¹¹，其中X^3a独立地选自H和任选被取代的(CH₂CH₂O)_eeCH₂CH₂X¹³R^e1、C_1-8烷基或C_1-8杂烷基且不与任何其它取代基结合；X⁴选自O、S、C(R¹⁶)R^16′、NR¹⁶、N和CR¹⁶；X⁵选自O、S、C(R¹⁷)R^17′、NOR¹⁷和NR¹⁷，其中R¹⁷和R^17′独立地选自H和任选被取代的C_1-8烷基或C_1-8杂烷基且不与任何其它取代基结合；X⁶选自CR¹¹、CR¹¹(R^11′)、N、NR¹¹、O和S；X⁷选自CR⁸、CR⁸(R^8′)、N、NR⁸、O和S；X⁸选自CR⁹、CR⁹(R^9′)、N、NR⁹、O和S；X⁹选自CR¹⁰、CR¹⁰(R^10′)、N、NR¹⁰、O和S；X¹⁰选自CR²⁰、CR²⁰(R^20′)、N、NR²⁰、O和S；X¹¹选自C、CR²¹和N，或X¹¹-X^3b选自CR²¹、CR²¹(R^21′)、N、NR²¹、O和S；X¹²选自C、CR²²和N；X^6*、X^7*、X^8*、X^9*、X^10*和X^11*分别具有对于X⁶、X⁷、X⁸、X⁹、X¹⁰和X¹¹所定义的相同的含义，且被独立地选择；X³⁴选自C、CR²³和N；DB6和DB7中的X^11*的环B原子连接至环A的环原子，使得环A与DB6和DB7中的环B直接通过单键连接；意思是指所示的键可以是单键或非累积的任选离域的双键；R⁸、R^8′、R⁹、R^9′、R¹⁰、R^10′、R¹¹、R^11′、R¹⁵、R^15′、R^15″、R^15″′、R¹⁶、R^16′、R²⁰、R^20′、R²¹、R^21′、R²²和R²³各自独立地选自H、OH、SH、NH₂、N₃、NO₂、NO、CF₃、CN、C(O)NH₂、C(O)H、C(O)OH、卤素、R^h、SR^h、S(O)R^h、S(O)₂R^h、S(O)OR^h、S(O)₂OR^h、OS(O)R^h、OS(O)₂R^h、OS(O)OR^h、OS(O)₂OR^h、OR^h、NHR^h、N(R^h)Rⁱ、⁺N(R^h)(Rⁱ)R^j、P(O)(OR^h)(ORⁱ)、OP(O)(OR^h)(ORⁱ)、SiR^hRⁱR^j、C(O)R^h、C(O)OR^h、C(O)N(R^h)Rⁱ、OC(O)R^h、OC(O)OR^h、OC(O)N(R^h)Rⁱ、N(R^h)C(O)Rⁱ、N(R^h)C(O)ORⁱ、N(R^h)C(O)N(Rⁱ)R^j和水溶性基团，其中R^h、Rⁱ和R^j独立地选自H和任选被取代的(CH₂CH₂O)_eeCH₂CH₂X¹³R^e1、C_1-15烷基、C_1-15杂烷基、C_3-15环烷基、C_1-15杂环烷基、C_5-15芳基或C_1-15杂芳基，R^h、Rⁱ和/或R^j中的任选的取代基中的一个或多个任选地是水溶性基团，R^h、Rⁱ和R^j中的两个或更多个任选地通过一个或多个键结合以形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环，或者R⁸+R^8′和/或R⁹+R^9′和/或R¹⁰+R^10′和/或R¹¹+R^11′和/或R¹⁵+R^15′和/或R^15″+R^15″′和/或R¹⁶+R^16′和/或R²⁰+R^20′和/或R²¹+R^21′独立地选自＝O、＝S、＝NOR^h1、＝C(R^h1)R^h2和＝NR^h1，R^h1和R^h2独立地选自H和任选被取代的C_1-3烷基，R⁸、R^8′、R⁹、R^9′、R¹⁰、R^10′、R¹¹、R^11′、R¹⁵、R^15′、R^15″、R^15″′、R¹⁶、R^16′、R²⁰、R^21′、R²¹、R^21′、R²²和R²³中的两个或更多个任选地通过一个或多个键结合以形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环；R^8b和R^9b被独立地选择且具有与R⁸相同的含义，不同之处在于它们不可以连接至任意其它取代基；R⁴和R^4′之一与R¹⁶和R^16′之一可以任选地通过一个或多个键连接以形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环；R²、R^2′、R³和R^3′之一与R⁵和R^5′之一可以任选地通过一个或多个键连接以形成一个或多个任选被取代的碳环和/或杂环；a和b独立地选自0和1；DB部分不包括DA1、DA2、DA1′或DA2′部分；DB1中的环B是杂环；如果DB1中的X³表示-X^3a和X^3b-且环B是芳香族的，则所述环B上的两个邻近的取代基连接在一起形成与所述环B稠合的任选被取代的碳环或杂环；如果DB2中的X³表示-X^3a和X^3b-且环B是芳香族的，则所述环B上的两个邻近的取代基连接在一起形成与所述环B稠合的任选被取代的杂环、与所述环B稠合的任选被取代的非芳香族碳环或与所述环B稠合且连接有至少一个取代基的被取代的芳香族碳环，所述取代基包含羟基、伯氨基或仲氨基基团，该伯胺或仲胺既不是芳香族环系统中的环原子，也不是酰胺的一部分；如果DB2中的环A是6元芳香族环，则环B上的取代基不连接在一起形成与环B稠合的环；DB8中环A上的两个邻近的取代基连接在一起形成与所述环A稠合的任选被取代的碳环或杂环，以形成没有另外的环与之稠合的双环部分；DB9中的环A连同与所述环A稠合的任何环包含至少两个环杂原子；以及X¹、R⁵、R^5′、R⁶、R^6′、R⁷、R^7′、R¹⁴、R^14′、R⁸、R^8′、R⁹、R^9′、R¹⁰、R^10′、R¹¹、R^11′、R¹⁵、R^15′、R^15″、R^15″′、R¹⁶、R^16′、R²⁰、R^20′、R²¹、R^21′、R²²和R²³中的一个或多个可以任选地另外被式(V)的取代基取代或是式(V)的取代基：其中每个V^2′、L^2′、L′、V^1′、Y′、Z′、p′、q′和Z′分别具有与对于V²、L²、L、V¹、Y、Z、p、q和z所定义的相同的含义，且被独立地选择，式(V)的一个或多个取代基独立地通过Y′连接至X¹、R⁵、R^5′、R⁶、R^6′、R⁷、R^7′、R¹⁴、R^14′、R⁸、R^8′、R⁹、R^9′、R¹⁰、R^10′、R¹¹、R^11′、R¹⁵、R^15′、R^15″、R^15″′、R¹⁶、R^16′、R²⁰、R^20′、R²¹、R^21′、R²²、R²³中的一个或多个，和/或连接至带有这些R取代基的一个或多个原子；每个Z独立地通过X¹、通过R⁵、R^5′、R⁶、R^6′、R⁷、R^7′、R¹⁴、R^14′、R⁸、R^8′、R⁹、R^9′、R¹⁰、R^10′、R¹¹、R^11′、R¹⁵、R^15′、R^15″、R^15″′、R¹⁶、R^16′、R²⁰、R^20′、R²¹、R^21′、R²²、R²³中的原子或通过带有这些R取代基中任意取代基的原子连接至Y；以及至少V²或V¹是存在的。