[发明专利]作为JANUS激酶抑制剂的杂环化合物

摘要

本发明提供式I的化合物或其如本文所述的盐。本发明也提供包含式I的化合物的药物组合物；制备式I的化合物的方法；用于制备式I的化合物的中间体以及使用式I的化合物抑制免疫应答或者治疗癌症或血液恶性肿瘤的治疗方法。

主权项

1.一种式I的化合物：其中：W是杂芳基、杂环或芳基，其中W的任意芳基或杂芳基可被一个或多个R_w基团任选取代，以及其中W的任意杂环可被选自R_w和氧代的一个或多个基团任选取代；X是N或CR_a；Y是N或CR_b；Z是N或CR_c；以及V是N或CR_d，条件是X、Y、Z或V中至多两者是N；R¹是H、卤素、-(C₁-C₈)烷基、-(C₂-C₈)烯基、-(C₂-C₈)炔基、(C₃-C₈)环烷基、芳基、杂芳基、杂环、NO₂、CN、-OH、-OR_e、-NR_fR_g、N₃、SH、-SR_e、-C(O)R_h、-C(O)OR_h、-C(O)NR_fR_g、-C(=NR_h)NR_fR_g、-NR_hCOR_e、-NR_hC(O)OR_e、-NR_hC(O)OH、-NR_hS(O)₂R_e、-NR_hCONR_fR_g、-OC(O)NR_fR_g、-S(O)R_e、-S(O)NR_fR_g、-S(O)₂R_e、-S(O)₂OH、或者-S(O)₂NR_fR_g，其中R¹的任意芳基或杂芳基可被一个或多个R_i基团任选取代，以及其中R¹的任意-(C₁-C₈)烷基、(C₃-C₈)环烷基、-(C₂-C₈)烯基、-(C₂-C₈)炔基或杂环可被选自R_i、氧代以及=NOR_h的一个或多个基团任选取代；R²选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、-(C₁-C₈)烷基、-(C₂-C₈)烯基、-(C₂-C₈)炔基、(C₃-C₈)环烷基、OH、CN、-OR_z、-O芳基、-O杂环、-O杂芳基、-OC(O)R_z、-OC(O)NR_z1R_z2、SH、- SR_z、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)R_z、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)₂OH、-S(O)₂R_z、-S(O)₂芳基、-S(O)₂杂芳基、-S(O)₂NR_z1R_z2、-NR_z1R_z2、-NHCOR_z、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO₂R_z、-NHCONR_z1R_z2、-NHS(O)₂R_z、-NHS(O)₂芳基、-NHS(O)₂NH₂、NO₂、-CHO、-C(O)R_z、-C(O)OH、-C(O)OR_z、-C(O)NR_z1R_z2、-C(O)杂芳基和-C(O)C(O)R_z，其中R²的任意-(C₁-C₈)烷基、-(C₂-C₈)烯基、-(C₂-C₈)炔基、芳基、-O芳基、O杂芳基、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)₂芳基、-S(O)₂杂芳基、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHS(O)₂芳基、-C(O)杂芳基或杂芳基可被一个或多个R_y基团任选取代，以及其中R²的任意杂环、-O杂环或(C₃-C₈)环烷基可被选自氧代、=CHCN和R_y的一个或多个基团任选取代；或者没有R²；R_a是H、OH、NO₂、CO₂H、CO₂R_n1、-C(O)NR_nR_o、-C(O)NHNR_nR_o、-C(O)NHNHCO₂R_n1、-NHS(O)₂R_n1、-NHCO₂R_n1、-NHCOR_n2、-NR_nR_o、卤素或-(C₁-C₆)烷基，其中-(C₁-C₆)烷基被一个或多个R_p基团任选取代；R_b是H、OH、NO₂、CO₂H、CO₂R_n1、-C(O)NR_nR_o、-C(O)NHNR_nR_o、-C(O)NHNHCO₂R_n1、-NHS(O)₂R_n1、-NHCO₂R_n1、-NHCOR_n2、-NR_nR_o、卤素或-(C₁-C₆)烷基，其中-(C₁-C₆)烷基被一个或多个R_p基团任选取代；R_c是H、OH、NO₂、CO₂H、CO₂R_n1、-C(O)NR_nR_o、-C(O)NHNR_nR_o、-C(O)NHNHCO₂R_n1、-NHS(O)₂R_n1、-NHCO₂R_n1、-NHCOR_n2、-NR_nR_o、卤素或-(C₁-C₆)烷基，其中-(C₁-C₆)烷基被一个或多个R_p基团任选取代；R_d是H、卤素、-(C₁-C₆)烷基、-(C₂-C₆)烯基、-(C₂-C₆)炔基、(C₃-C₆)环烷基、芳基、杂芳基、杂环、NO₂、CN、OH、-OR_q、-NR_rR_s、N₃、-SH、-SR_q、-C(O)(C₁-C₆)烷基、-C(O)(C₂-C₆)烯基、-C(O)(C₂-C₆)炔基、-C(O)(C₃-C₆)环烷基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、-C(O)杂环、-C(O)OR_t、-C(O)NR_rR_s、-C(=NR_t)NR_rR_s、-NR_tCOR_q、-NR_tC(O)OR_q、-NR_tS(O)₂R_q、-NRtCONR_rR_s、-OC(O)NR_rR_s、-S(O)R_q、-S(O)NR_rR_s、-S(O)₂R_q、-S(O)₂OH、-S(O)₂NR_rR_s或-C(=O)C(=O)NH(C₁-C₆)烷基，其中R_d的任意芳基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基、或杂芳基可以被一个或多个R_i基团任选取代，以及其中R_d的任意-(C₁-C₆)烷基、(C₃-C₆)环烷基、-(C₂-C₆)烯基、-(C₂-C₆)炔基、-C(O)(C₁-C₆)烷基、-C(O)(C₂-C₆)烯基、-C(O)(C₂-C₆)炔基、-C(O)(C₃-C₆)环烷基、-C(O)杂环或者杂环可被选自R_i、氧代和=NOR_t的一个或多个基团任选取代；R_e是-(C₁-C₆)烷基、-(C₂-C₆)烯基、-(C₂-C₆)炔基、(C₃-C₆)环烷基、杂环、杂芳基或芳基；R_f和R_g各自独立地选自H、-(C₁-C₆)烷基、-(C₂-C₆)烯基、-(C₂-C₆)炔基、(C₃-C₆)环烷基、杂环和杂芳基，其中R_f或R_g的任意-(C₁-C₆)烷基可被选自-C(O)OH和OH的一个或多个基团任选取代；或者R_f和R_g连同它们所附接的氮形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吖丁啶基、吗啉代或硫代吗啉代环；R_h是H、-(C₁-C₆)烷基、-(C₂-C₆)烯基、-(C₂-C₆)炔基、(C₃-C₆)环烷基、杂环、杂芳基或芳基；R_i各自独立地选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、R_z、OH、CN、-OR_z、-O芳基、-OC(O)R_z、-OC(O)NR_z1R_z2、SH、- SR_z、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)R_z、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)₂OH、-S(O)₂R_z、-S(O)₂芳基、-S(O)₂杂芳基、-S(O)₂NR_z1R_z2、-NR_z1R_z2、-NHCOR_z、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO₂R_z、-NHCONR_z1R_z2、-NHS(O)₂R_z、-NHS(O)₂芳基、-NHS(O)₂NH₂、NO₂、-CHO、-C(O)R_z、-C(O)OH、-C(O)OR_z、-C(O)NNR_z1R_z2和-C(O)C(O)R_z，其中R_i的任意芳基、-O芳基、S芳基、-S(O)芳基、-S(O)₂芳基、-NHCO芳基或NHS(O)₂芳基可被一个或多个R_m基团任选取代；R_j和R_k各自独立地选自H、-(C₁-C₆)烷基、-(C₂-C₆)烯基、-(C₂-C₆)炔基、(C₃-C₆)环烷基、芳基、芳基(C₁-C₆)烷基-、杂环和杂芳基；或者R_j和R_k连同它们所附接的氮形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吖丁啶基、吗啉代或硫代吗啉代环；R_m各自独立地为卤素、芳基、R_z、OH、CN、OR_z、-O芳基、-O杂芳基、-OC(O)R_z、-OC(O)NR_z1R_z2、SH、SR_z、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)R_z、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)₂OH、-S(O)₂R_z、-S(O)₂芳基、-S(O)₂杂芳基、-S(O)₂NR_z1R_z2、-NR_z1R_z2、-NHCOR_z、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO₂R_z、-NHCONR_z1R_z2、-NHS(O)₂R_z、-NHS(O)₂芳基、-NHS(O)₂NH₂、NO₂、CHO、-C(O)R_z、-C(O)OH、-C(O)OR_z、-C(O)NR_z1R_z2、-C(O)C(O)R_z、杂环或杂芳基；R_n和R_o各自独立地选自H、-(C₁-C₆)烷基、-(C₂-C₆)烯基、-(C₂-C₆)炔基、(C₃-C₆)环烷基、芳基、芳基(C₁-C₆)烷基-、杂环和杂芳基，其中R_n和R_o的任意-(C₁-C₆)烷基可被选自-C(O)OH和OH的一个或多个基团任选取代；或者R_n和R_o连同它们所附接的氮形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吖丁啶基、吗啉代或硫代吗啉代环；R_nl 各自独立地选自-(C₁-C₆)烷基、-(C₂-C₆)烯基、-(C₂-C₆)炔基、(C₃-C₆)环烷基、芳基、芳基(C₁-C₆)烷基-、杂环和杂芳基；R_n2各自独立地选自-(C₁-C₆)烷基、-(C₂-C₆)烯基、-(C₂-C₆)炔基、(C₃-C₆)环烷基、芳基、芳基(C₁-C₆)烷基-、杂环和杂芳基，其中R_n2的任意-(C₁-C₆)烷基、-(C₂-C₆)烯基、-(C₂-C₆)炔基、(C₃-C₆)环烷基、芳基、芳基(C₁-C₆)烷基-、杂环或杂芳基可被一个或多个（例如1、2、3、4或5）卤素任选取代；R_p各自独立地选自卤素、芳基、杂芳基、杂环、R_z、OH、CN、-OR_z、-O芳基、-OC(O)R_z、-OC(O)NR_z1R_z2、氧代、SH、SR_z、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)R_z、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)₂OH、-S(O)₂R_z、-S(O)₂芳基、-S(O)₂杂芳基、-S(O)₂NR_z1R_z2、NR_z1R_z2、-NHCOR_z、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO₂R_z、-NHCONR_z1R_z2、-NHS(O)₂R_z、-NHS(O)₂芳基、-NHS(O)₂NH₂、NO₂、=NOR_z、-CHO、-C(O)R_z、-C(O)OH、-C(O)OR_z、-C(O)NR_z1R_z2和-C(O)C(O)R_z，其中R_p的任意芳基、O芳基、-S芳基、-S(O)芳基、-S(O)₂芳基、-NHCO芳基或-NHS(O)₂芳基可被一个或多个R_y基团任选取代；R_q 是-(C₁-C₆)烷基、-(C₂-C₆)烯基、-(C₂-C₆)炔基、(C₃-C₆)环烷基、芳基、芳基(C₁-C₆)烷基-、杂环和杂芳基；R_r和R_s各自独立地选自H、-(C₁-C₆)烷基、-(C₂-C₆)烯基、-(C₂-C₆)炔基、(C₃-C₆)环烷基、芳基、芳基(C₁-C₆)烷基-、杂环和杂芳基；或者R_r和R_s连同它们所附接的氮形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吖丁啶基、吗啉代或硫代吗啉代环；R_t是H、-(C₁-C₆)烷基、-(C₂-C₆)烯基、-(C₂-C₆)炔基、(C₃-C₆)环烷基、芳基、芳基(C₁-C₆)烷基-、杂环和杂芳基；R_w各自独立地是(C₁-C₆)烷基、-O(C₁-C₆)烷基、-C(O)NR_jR_k、卤素、CF₃、CN或NHC(O)R_h；R_y各自独立地是卤素、R_z、OH、CN、OR_z、-O芳基、-O杂芳基、-OC(O)R_z、-OC(O)NR_z1R_z2、SH、SR_z、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)R_z、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)₂OH、-S(O)₂OR_z、-S(O)₂R_z、-OS(O) ₂R_z、-S(O)₂O芳基、-S(O)₂芳基、-OS(O)₂芳基、-S(O)₂杂芳基、-OS(O)₂杂芳基、-S(O)₂NR_z1R_z2、-S(O)NR_z1R_z2、-NR_z1R_z2、-NHCOR_z、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHCO₂R_z、-NHCONR_z1R_z2、-NHS(O)₂R_z、-NHS(O)₂芳基、-NHS(O)₂NH₂、NO₂、=NOH、=NOR_z、-C(NH2)(=NCN)、CHO、-C(O)R_z、-C(O)OH、-C(O)O芳基、-C(O)OR_z、-C(O)NR_z1R_z2、-C(O)芳基、-OC(O)芳基、-C(O)杂芳基、-OC(O)杂芳基、-C(O)C(O)R_z、=CR_z7R_Z8、芳基、杂环或杂芳基，其中R_y的任意芳基、O芳基、-O杂芳基、-S芳基、-S杂芳基、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)₂O芳基、-S(O)₂芳基、-OS(O)₂芳基、-S(O)₂杂芳基、-OS(O)₂杂芳基、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHS(O)₂芳基、-C(O)O芳基、-C(O)芳基、-OC(O)芳基、-C(O)杂芳基、-OC(O)杂芳基或杂芳基被一个或多个卤素、Rz、(C₂-C₆)炔基、-OR_z、CN、NR_z1R_z2、-NO₂、-CHO、-O芳基、-C(O)OR_z、-C(O)OH、-NHCOR_z、-NHS(O)₂R_z、-NHS(O)₂芳基、-NHS(O)₂杂芳基、-C(O)NR_z1R_z2、-NHCONR_z1R_z2、-NHC(O)OR_z、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-NHC(O)OR_z、-(C₂-C₆)炔基、-S(O)₂NR_z1R_z2、-S(O)₂R_z、-S(O)₂芳基、-S(O)₂杂芳基、-S(O)₂(C₃-C₆)环烷基、-S(O)R_z、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基、-S(O)(C₃-C₆)环烷基、-SR_z、-S(C₁-C₆)烷基芳基、杂芳基或杂环任选取代，其中芳基、-O芳基、-NHS(O)₂芳基、-NHS(O)₂杂芳基、-NHCO芳基、-NHCO杂芳基、-S(O)₂芳基、-S(O)₂杂芳基、-S(O)芳基、-S(O)杂芳基或杂芳基可被卤素、CF₃、CN或(C₁-C₃)烷基任选取代，以及其中R_y的任意杂环被一个或多个氧代、R_z、-S(O)₂R_z、-S(O)₂芳基、-S(O)₂杂芳基、-C(O)R_z、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基或杂芳基任选取代，其中芳基、-S(O)₂芳基、-S(O)₂杂芳基、-C(O)芳基、-C(O)杂芳基或杂芳基可被一个或多个卤素或(C₁-C₃)烷基任选取代；R_z各自独立地是-(C₁-C₆)烷基或(C₃-C₆)环烷基，其中-(C₁-C₆)烷基可被一个或多个R_z4基团任选取代，以及其中(C₃-C₆)环烷基可被选自R_z4、-(C₁-C₆)烷基、-(C₁-C₆)烷基CN和-(C₁-C₆)烷基OH的一个或多个基团任选取代；R_z1和R_z2各自独立地选自H、-(C₁-C₆)烷基、-(C₂-C₆)烯基、-(C₂-C₆)炔基、(C₃-C₆)环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中R_z1和R_z2的任意-(C₁-C₆)烷基、-(C₂-C₆)烯基或-(C₂-C₆)炔基可被一个或多个R_z3基团任选取代，以及其中R_z1或R_z2的芳基或杂芳基可被一个或多个-(C₁-C₆)烷基或R_z3基团任选取代，以及其中R_z1或R_z2的任意杂环或(C₃-C₆)环烷基可被一个或多个-(C₁-C₆)烷基、氧代或R_z3基团任选取代；或者R_z1和R_z2连同它们所附接的氮形成被一个或多个-(C₁-C₆)烷基、氧代或R_z3基团任选取代的环胺；R_z3各自独立地选自卤素、CN、CF₃、NR_z5R_z6、OH、-O(C₁-C₆)烷基、-C(O)NR_z5R_z6、-C(O)(C₁-C₆)烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中R_z3的任意杂环可被一个或多个-(C₁-C₆)烷基取代；以及R_z4各自独立地选自卤素、CN、OH、-NR_z5R_z6、-SCN、-O(C₁-C₆)烷基、-S杂芳基、-S(O)芳基、-S(O)₂芳基、-O芳基、-C(O)NR_z5R_z6、(C₃-C₆)环烷基、-CH₂NHCO芳基、-CH₂OCH₂芳基、联苯基、芳基、杂环和杂芳基，其中R_z4的任意芳基、杂芳基、-S杂芳基、-S(O)芳基、-S(O)₂芳基、-O芳基、-CH₂NHCO芳基、-CH₂OCH₂芳基、联苯基或杂环可被一个或多个卤素、CN、-(C₁-C₆)烷基、-NH₂、-NH杂芳基、-NHS(O)₂(C₁-C₆)烷基或-O(C₁-C₆)烷基任选取代；R_z5和R_z6各自独立地选自H或-(C₁-C₆)烷基，其中烷基被NH₂任选取代；以及R_z7和R_z8连同它们所附接的原子形成(C₃-C₆)环烷基；或其盐。