[发明专利]新颖的葡糖激酶激活剂及其使用方法

摘要

本发明提供了这样的化合物或其药用盐，其是葡糖激酶的激活剂因此用于治疗糖尿病及相关疾病，该化合物具有以下结构，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、Y和X如本申请所定义。本发明还提供了用上述化合物治疗糖尿病及相关疾病的方法。

主权项

1.具有以下结构的化合物及其所有立体异构体、其前药酯或其药用盐其中：R₁是5-或6-元单环杂芳基，其取代有R₄，以及任选地取代有1或2个取代基R₅和/或R₆，其中所述杂芳基具有与-NH-相邻的氮原子；R₄是-(CH₂)_n-Z-(CH₂)_m-PO(OR₇)(OR₈)，或者-(CH₂)_nZ-(CH₂)_m-PO(OR₇)R₉，或者-(CH₂)_n-Z-(CH₂)_m-O-PO(OR₇)R₉，或者-(CH₂)_nZ-(CH₂)_m-O-PO-(R₉)R₁₀，或者-(CH₂)_nZ-(CH₂)_m-PO(R₉)R₁₀，其中R₄通过环氮原子或环碳原子与R₁相连；R₇和R₈相同或不同，且独立地选自C₁-C₃烷基；R₉和R₁₀相同或不同，且独立地选自C₁-C₃烷基、苯基、苯基-C₁-C₃-烷基、5-至6-元杂芳基和5-至6-元杂芳基-C₁-C₃-烷基，这些基团中的任一基团可任选地被取代；此外，R₇和R₈可环化成环其中q=1至3；类似地，R₇和R₉可环化成环其中q=1至3，或者其中q=1至3；类似地，R₉和R₁₀可环化成环其中q=1至3，或者其中q=1至3；Z选自键、C₁-C₃亚烷基和C₂-C₄亚烯基，其各自可任选地取代有羟基、C₁-C₃烷氧基、氨基-C₁-C₃-烷基、氨基苯基-C₁-C₃-烷基、5-至6-元杂芳基-C₁-C₃-烷基、氨基5-至6-元杂芳基-C₁-C₃-烷基、5-至6-元杂芳基-C₁-C₃-烷基、氨基苯基、氨基5-至6-元杂芳基或者羧基；m是0、1或2；n是0、1或2；以及当m是1或2或者n是1或2时，Z可以是O、S、SO₂；R₅和R₆相同或不同，且独立地选自氢、C₁-C₃烷基、卤素或者羧基，或者不存在；X是N或CH；Y是O或S；R₃是H、卤素、C₁-C₃烷基、OH、OCH₃、SH或者SCH₃；R₂是C₁-C₆烷基、支链C₃-C₆烷基、C₃-C₆环烷基、C₃-C₆环烷基烷基、苯基、苯基-C₁-C₃-烷基、5-至6-元杂芳基、4-至7-元杂环基或者5-至6-元杂芳基-C₁-C₃-烷基；其中各R₂独立地取代有0～3个R₁₁基团；各R₁₁独立地选自卤素、-CH_(3-a)F_a、CN、NO₂、NH₂、C₁-C₃烷基、O-C₁-C₃-烷基、-COOH、OH、苯基氧基、5-至6-元杂芳基氧基、4-至7-元杂环基氧基、-S-R₁₂、-S(O)-R₁₂、-SO₂R₁₃、-SO₂NR₁₄R₁₅、-NR₁₄R₁₅、-CO₂R₁₃、-C(O)NR₁₄R₁₅、-NR₇C(O)R₁₅、-NR₇SO₂R₁₂、-NR₇CO₂R₁₂、-OCONR₁₄R₁₅、-NR₇C(O)NR₁₄R₁₅、苯基、5-至6-元杂芳基或者4-至7-元杂环基；其中在R₁₁中的各苯基、杂芳基或杂环基环任选地取代有卤素、-CH_(3-a)F_a、CN、NO₂、NH₂、-COOH、OH、C₁-C₃烷基、-O-C₁-C₃-烷基、-C(O)O-C₁-C₃-烷基、-NR₁₄R₁₅、-C(O)NR₁₄R₁₅、-NR₇COR₁₅、-NR₇SO₂R₁₂、-NR₇COOR₁₂、-NR₇CONR₁₄R₁₅或者-SO₂NR₁₄R₁₅；各“a”独立地为选自1、2或3的整数；各R₁₂独立地选自C₁-C₃烷基、苯基、5-至6-元杂芳基、苯基-C₁-C₃-烷基和/或5-至6-元杂芳基-C₁-C₃-烷基；各R₁₃独立地选自H、C₁-C₃烷基、苯基、5-至6-元杂芳基、苯基-C₁-C₃-烷基和/或5-至6-元杂芳基-C₁-C₃-烷基；R₁₄和R₁₅相同或不同，且独立地选自H、C₁-C₃烷基、C₃-C₆环烷基、苯基、苯基-C₁-C₃-烷基、5-至6-元杂芳基和/或5-至6-元杂芳基-C₁-C₃-烷基；或者R₁₄和R₁₅一起环化形成3-至7-元杂环基。