[发明专利]用于制备非对映异构体纯氨基磷酸酯前药的方法

摘要

提供了用于制备式Ia和Ib的核苷的非对映异构体纯氨基磷酸酯前药的方法和中间体：式Ia式Ib式Ia和Ib的化合物可用于治疗丙型肝炎感染。

主权项

1.一种用于制备式Ia或Ib的化合物或其药学上可接受的盐或酸的方法：其中：每个R¹、R²、R⁷、R²²、R²³或R²⁴独立地是H、OR¹¹、NR¹¹R¹²、C(O)NR¹¹R¹²、-OC(O)NR¹¹R¹²、C(O)OR¹¹、OC(O)OR¹¹、S(O)_nR^a、S(O)₂NR¹¹R¹²、N₃、CN、卤素、(C₁-C₈)烷基、(C₃-C₈)碳环基、(C₄-C₈)碳环基烷基、(C₂-C₈)烯基、(C₂-C₈)炔基或芳基(C₁-C₈)烷基；或相邻碳原子上的任何两个R¹、R²、R⁷、R²²、R²³或R²⁴当合在一起时为–O(CO)O-或-O(CR¹¹R¹²)O-或当与它们连接的环碳原子合在一起形成双键；每个碱基独立地是天然存在的或修饰的嘌呤或嘧啶碱基，其通过碳或氮原子连接于呋喃糖环；前提条件是碱基不是尿嘧啶；每个n独立地是0、1或2；每个R^a、R⁴或R⁶独立地是(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₈)烯基、(C₂-C₈)炔基、(C₃-C₈)碳环基、(C₄-C₈)碳环基烷基、芳基(C₁-C₈)烷基、杂环基(C₁-C₈)烷基、(C₆-C₂₀)芳基、(C₂-C₂₀)杂环基或杂芳基；每个R^c或R^d独立地是H、(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₈)烯基、(C₂-C₈)炔基、(C₃-C₈)碳环基、(C₄-C₈)碳环基烷基、芳基(C₁-C₈)烷基、杂环基(C₁-C₈)烷基、(C₆-C₂₀)芳基、(C₂-C₂₀)杂环基或杂芳基，前提条件是R^c和R^d不相同；每个R⁵独立地是H、(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₈)烯基、(C₂-C₈)炔基、(C₃-C₈)碳环基、(C₄-C₈)碳环基烷基、芳基(C₁-C₈)烷基、杂环基(C₁-C₈)烷基、(C₆-C₂₀)芳基、(C₂-C₂₀)杂环基或杂芳基；每个R¹¹或R¹²独立地是H、(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₈)烯基、(C₂-C₈)炔基、(C₃-C₈)碳环基、(C₄-C₈)碳环基烷基、芳基(C₁-C₈)烷基、杂环基(C₁-C₈)烷基、(C₆-C₂₀)芳基、(C₂-C₂₀)杂环基、杂芳基、-C(=O)(C₁-C₈)烷基、-S(O)_n(C₁-C₈)烷基或R¹¹和R¹²与它们均连接的氮合在一起形成3至7元杂环，其中所述杂环的任何一个碳原子可任选地被-O-、-S(O)_n-或–NR^a-代替；且其中每个R^c、R^d、R¹、R²、R²²、R²³、R²⁴、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R¹¹或R¹²的每个(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₈)烯基、(C₂-C₈)炔基、(C₃-C₈)碳环基、(C₄-C₈)碳环基烷基、芳基(C₁-C₈)烷基、杂环基(C₁-C₈)烷基、(C₆-C₂₀)芳基、(C₂-C₂₀)杂环基或杂芳基独立地、任选地被一个或多个以下基团取代：卤代、羟基、CN、N₃、N(R^a)₂、NH(R^a)、NH₂、NO₂、C(O)N(R^a)₂、C(O)NH(R^a)、C(O)NH₂、OC(O)N(R^a)₂、OC(O)NH(R^a)、OC(O)NH₂、C(O)OR^a、OC(O)OR^a、C(O)R^a、OC(O)R^a、S(O)_nR^a、S(O)₂N(R^a)₂、S(O)₂NH(R^a)、S(O)₂NH₂、OR^a或R^a：所述方法包括：(a)提供式II化合物和(b)用式IIIa化合物和碱处理所述式II化合物由此形成式Ia化合物或(c)用式IIIb化合物和碱处理式II化合物由此形成式Ib化合物；其中：每个Ar是(C₆-C₂₀)芳基或杂芳基，其中所述(C₆-C₂₀)芳基或杂芳基被一个或多个卤素、NO₂或(C₁-C₈)卤代烷基取代并且任选地被一个或多个CN、N₃、N(R^a)₂、C(O)N(R^a)₂、OC(O)N(R^a)₂、C(O)OR^a、OC(O)OR^a、C(O)R^a、OC(O)R^a、S(O)_nR^a、S(O)₂N(R^a)₂、OR^a或R^a取代，前提条件是Ar与R⁴不同。