[发明专利]羟基吡啶酮衍生物、其药物组合物及其用于治疗增生性疾病的治疗用途

摘要

本文提供了羟基吡啶酮衍生物，例如式I的化合物，及其药物组合物。本文还提供了其用于治疗、预防或改善增生性疾病的一种或多种症状的方法。

主权项

1.式I的化合物：或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物、或同位素变体；或其可药用盐、溶剂化物、水合物或前药；其中：Z为键、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O₂)-或-N(R⁸)-；R¹为氢或-C(O)R²；R²为(a)氢或氘；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；或(c)-OR^1a、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c或-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c；R³和R⁵各自独立地为氢、氘或氟；R⁴为-COOH、-CH₂R^4a、-CH(R^4a)₂或-C(R^4a)₃；其中R^4a为氢、氘、氟或羟基；R⁶为氢、氘、氟或羟基；每个R⁷独立地为(a)氘、卤素、氰基、硝基或胍；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；或(c)-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(=NR^1a)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-SR^1a、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；或两个R⁷连接在一起形成键、-O-、-NR⁸-、-S-、C_1-6亚烷基、C_1-6杂亚烷基、C_2-6亚烯基或C_2-6杂亚烯基；R⁸独立地为(a)氢或氘；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；或(c)-C(O)R^1a、-C(O)OR^1a、-C(O)NR^1bR^1c、-C(NR^1a)NR^1bR^1c、-OR^1a、-OC(O)R^1a、-OC(O)OR^1a、-OC(O)NR^1bR^1c、-OC(=NR^1a)NR^1bR^1c、-OS(O)R^1a、-OS(O)₂R^1a、-OS(O)NR^1bR^1c、-OS(O)₂NR^1bR^1c、-NR^1bR^1c、-NR^1aC(O)R^1d、-NR^1aC(O)OR^1d、-NR^1aC(O)NR^1bR^1c、-NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)R^1d、-NR^1aS(O)₂R^1d、-NR^1aS(O)NR^1bR^1c、-NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、-S(O)R^1a、-S(O)₂R^1a、-S(O)NR^1bR^1c或-S(O)₂NR^1bR^1c；R^1a、R^1b、R^1c和R^1d各自独立地为氢、氘、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基；或R^1a和R^1c与其连接的C原子和N原子一起形成杂环基；或R^1b和R^1c与其连接的N原子一起形成杂环基；m为1、2、3或4的整数；和n为0、1、2、3、4、5、6或7的整数；条件是R¹、R³、R⁵、R⁶、R⁷和R^4a中的至少一个不为氢，其中烷基、亚烷基、杂亚烷基、烯基、亚烯基、杂亚烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基各自可选地被一个或多个取代基Q取代，其中每个Q独立地选自：(a)氘、氰基、卤素和硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其各自进一步可选地被一个或多个取代基Q^a取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；和(c)-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^bR^c、-C(NR^a)NR^bR^c、-OR^a、-OC(O)R^a、-OC(O)OR^a、-OC(O)NR^bR^c、-OC(=NR^a)NR^bR^c、-OS(O)R^a、-OS(O)₂R^a、-OS(O)NR^bR^c、-OS(O)₂NR^bR^c、-NR^bR^c、-NR^aC(O)R^d、-NR^aC(O)OR^d、-NR^aC(O)NR^bR^c、-NR^aC(=NR^d)NR^bR^c、-NR^aS(O)R^d、-NR^aS(O)₂R^d、-NR^aS(O)NR^bR^c、-NR^aS(O)₂NR^bR^c、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-S(O)NR^bR^c和-S(O)₂NR^bR^c，其中R^a、R^b、R^c和R^d各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基、或杂环基，各自可选地被一个或多个取代基Q^a取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；或(iii)R^b和R^c与其连接的N原子一起形成杂芳基，可选地被一个或多个取代基Q^a取代，在一种实施方式中，被一个、两个、三个或四个取代基Q^a取代；其中每个Q^a独立地选自(a)氘、氰基、卤素和硝基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)-C(O)R^e、-C(O)OR^e、–C(O)NR^fR^g、-C(NR^e)NR^fR^g、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)OR^e、-OC(O)NR^fR^g、-OC(=NR^e)NR^fR^g、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^fR^g、-OS(O)₂NR^fR^g、-NR^fR^g、-NR^eC(O)R^h、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^fR^g、-NR^eC(=NR^h)NR^fR^g、-NR^eS(O)R^h、-NR^eS(O)₂R^h、-NR^eS(O)NR^fR^g、-NR^eS(O)₂NR^fR^g、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^fR^g和-S(O)₂NR^fR^g；其中R^e、R^f、R^g和R^h各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R^f和R^g与其连接的N原子一起形成杂环基。