[发明专利]前神经原性化合物

摘要

本技术一般涉及用于刺激神经发生(例如，产后神经发生，包括产后海马和下丘脑神经发生)和/或保护神经元细胞免遭细胞死亡的化合物和方法。各种化合物在本文公开。体内活性测试表明这些化合物可在例如以下的神经精神疾病和/或神经退行性疾病中具有治疗益处例如精神分裂症、重度抑郁、双相型障碍、正常老化、癫痫、外伤性脑损伤、创伤后应激障碍、帕金森病、阿尔茨海默病、唐氏综合征、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿舞蹈症、中风、放射疗法、慢性应激、神经活性药物的滥用、视网膜变性、脊髓损伤、周围神经损伤、与各种疾患相关的生理学重量减轻以及与正常老化、化疗等相关的认知功能衰退。

主权项

具有式(I)的化合物或其可药用盐在制备用于治疗与正常老化、化学疗法、放射疗法、应激、药物滥用、食欲不振、恶病质、糖尿病、痴呆、中风、癌症和感染中一种或更多种相关的生理学重量减轻的药物中的用途：其中：R1、R2、R3和R4中的每一个独立地选自氢、卤代、羟基、巯基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6硫代烷氧基、C1‑C6卤代烷氧基、C1‑C6硫代卤代烷氧基、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C2‑C6炔基、环丙基、‑N3、氰基、‑NH2、‑NH(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6烷基)2、‑NHC(O)(C1‑C6烷基)和硝基；R和R’根据下面(1)、(2)、(3)、(4)或(5)来定义：(1)R和R’各自与C2和C3一起形成具有式(II)的稠合苯环：其中R5、R6、R7和R8中的每一个独立地选自氢、卤代、羟基、巯基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6硫代烷氧基、C1‑C6卤代烷氧基、C1‑C6硫代卤代烷氧基、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C2‑C6炔基、环丙基、‑N3、氰基、‑NH2、‑NH(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6烷基)2、‑NHC(O)(C1‑C6烷基)和硝基；或(2)R和R’中的每一个独立地是氢、C1‑C6烷基或C1‑C6卤代烷基；或(3)R和R’各自与C2和C3一起形成含有5‑6个环原子的稠合杂环，其中1‑2个环原子独立地选自N、NH、N(C1‑C6烷基)、NC(O)(C1‑C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环任选地被1‑3个独立选择的Ra取代；或(4)R和R’各自与C2和C3一起形成稠合的C5‑C6环烷基环，所述环烷基环任选地被1‑4个独立选择的Ra取代；或(5)R和R’各自与C2和C3一起形成含有5‑6个环原子的稠合杂芳环，其中1‑2个环原子独立地选自N、NH、N(C1‑C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳环任选地被1‑3个独立选择的Rb取代；L1是：(i)C1‑C3直链亚烷基，其任选地被1‑2个独立选择的Rc取代；或(ii)直接连接式(I)的5元环中的N与式(I)中的A的键；L2是：(i)C1‑C3直链亚烷基，其任选地被1‑2个独立选择的Rc取代；或(ii)直接连接式(I)中的A与式(I)中的Z的键；A是：(i)CRA1RA2，其中RA1和RA2中的每一个独立地选自氢、卤代、C1‑C3烷基、OR9或在A与L1和L2之一之间形成的双键；或(ii)C＝O；或(iii)C3‑C5亚环烷基，其(a)任选地被1个氧代取代；且(b)任选还被1‑4个独立选择的Ra取代；或(iv)含有3‑5个环原子的亚杂环烷基，其中1‑2个环原子独立地选自N、NH、N(C1‑C3烷基)、O和S；并且其中所述亚杂环烷基(a)任选地被1个氧代取代；且(b)任选还被1‑4个独立选择的Ra取代；Z是：(i)‑NR10R11；或(ii)‑C(O)NR10R11；或(iii)‑OR12；或(iv)‑S(O)nR13，其中n为0、1或2；R9是氢；或任选地被羟基或C1‑C3烷氧基取代的C1‑C3烷基；R10和R11中的每一个独立地选自下面(a)至(k)中共同所述的取代基：(a)氢；(b)C6‑C10芳基，其任选地被1‑4个Rb取代；(c)含有5‑14个环原子的杂芳基，其中1‑6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1‑C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1‑4个Rb取代；(d)C1‑C6烷基或C1‑C6卤代烷基，其每一个任选地被1‑3个Rd取代；(e)‑C(O)(C1‑C6烷基)、‑C(O)(C1‑C6卤代烷基)或‑C(O)O(C1‑C6烷基)；(f)C2‑C6烯基或C2‑C6炔基；(g)C8‑C14芳基环烷基，其中：(1)所述芳基部分任选地被1‑4个独立选择的Rb取代，且(2)所述环烷基部分任选地被1‑4个独立选择的Ra取代；(h)含有8‑14个环原子的芳基杂环基，其中：(1)所述芳基部分任选地被1‑4个独立选择的Rb取代，且(2)所述杂环基部分中的1‑2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1‑C6烷基)、NC(O)(C1‑C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1‑3个独立选择的Ra取代；(i)含有8‑14个环原子的杂芳基杂环基，其中：(1)所述杂芳基部分中的1‑2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1‑C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1‑3个独立选择的Rb取代；且(2)所述杂环基部分中的1‑2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1‑C6烷基)、NC(O)(C1‑C6烷基)、O和S；并且其中所述杂环基部分任选地被1‑3个独立选择的Ra取代；(j)含有8‑14个环原子的杂芳基环烷基，其中：(1)所述杂芳基部分中的1‑2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1‑C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基部分任选地被1‑3个独立选择的Rb取代；且(2)所述环烷基部分任选地被1‑4个独立选择的Ra取代；(k)C3‑C8环烷基或C3‑C8环烯基，其每一个任选地被1‑4个独立选择的Ra取代；且(l)C7‑C12芳烷基，其中所述芳基部分任选所述芳基部分任选地被1‑4个独立选择的Rb取代，条件是：R10和R11中的一个一定选自(b)和(c)；R12是：(i)C6‑C10芳基，其任选地被1‑4个Rb取代；或(ii)含有5‑14个环原子的杂芳基，其中1‑6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1‑C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1‑4个Rb取代；R13是：(i)C6‑C10芳基，其任选地被1‑4个Rb取代；或(ii)含有5‑14个环原子的杂芳基，其中1‑6个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1‑C3烷基)、O和S；并且其中所述杂芳基任选地被1‑4个Rb取代；Ra在每次出现时独立地选自卤代、羟基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6硫代烷氧基、C1‑C6卤代烷氧基、C1‑C6硫代卤代烷氧基、氧代、硫代、＝NH、＝N(C1‑C6烷基)、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、‑NH2、‑NH(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6烷基)2、‑NHC(O)(C1‑C6烷基)和氰基；Rb在每次出现时独立地选自下面(aa)至(dd)中所述的取代基：(aa)C1‑C6烷氧基；C1‑C6卤代烷氧基；C1‑C6硫代烷氧基；C1‑C6硫代卤代烷氧基；‑O‑(CH2)1‑3‑[O(CH2)1‑3]1‑3‑H；C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、‑NH(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6烷基)2、‑NHC(O)(C1‑C6烷基)，其中每一个的所述烷基部分任选地被1‑3个独立选择的Re取代；(bb)卤代；羟基；氰基；硝基；‑NH2；叠氮基；巯基；C2‑C6烯基；C2‑C6炔基；‑C(O)H；‑C(O)(C1‑C6烷基)；‑C(O)(C1‑C6卤代烷基)；‑C(O)OH；‑C(O)O(C1‑C6烷基)；‑C(O)NH2；‑C(O)NH(C1‑C6烷基)；‑C(O)N(C1‑C6烷基)2；‑SO2(C1‑C6烷基)；‑SO2NH2；‑SO2NH(C1‑C6烷基)；‑SO2N(C1‑C6烷基)2；(cc)含有5‑6个环原子的C3‑C6环烷基或杂环基，其中所述杂环基中的1‑2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1‑C6烷基)、NC(O)(C1‑C6烷基)、O和S；并且其中所述苯基和杂环基中的每一个任选地被1‑3个独立选择的Ra取代；及(dd)含有5‑6个环原子的苯基或杂芳基，其中所述杂芳基中的1‑2个所述环原子独立地选自N、NH、N(C1‑C3烷基)、O和S；其中所述苯基或杂芳基中的每一个任选地被1‑3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代；羟基；氰基；硝基；‑NH2；‑NH(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6烷基)2、‑NHC(O)(C1‑C6烷基)、C1‑C6烷氧基；C1‑C6卤代烷氧基；C1‑C6硫代烷氧基；C1‑C6硫代卤代烷氧基；C1‑C6烷基和C1‑C6卤代烷基；Rc在每次出现时独立地选自卤代、C1‑C6烷氧基、C1‑C6硫代烷氧基、C1‑C6卤代烷氧基、C1‑C6硫代卤代烷氧基、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、‑NH2、‑NH(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6烷基)2、‑NHC(O)(C1‑C6烷基)和氰基；Rd在每次出现时独立地选自羟基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6硫代烷氧基、C1‑C6卤代烷氧基、C1‑C6硫代卤代烷氧基、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、‑NH2、‑NH(C1‑C6烷基)、‑N(C1‑C6烷基)2、‑NHC(O)(C1‑C6烷基)和氰基；且Re在每次出现时独立地选自羟基、C1‑C6烷氧基；C1‑C6硫代烷氧基；C1‑C6卤代烷氧基；C1‑C6硫代卤代烷氧基；‑NH2；‑NH(C1‑C6烷基)；‑N(C1‑C6烷基)2；‑NHC(O)(C1‑C6烷基)；氰基；‑C(O)H；‑C(O)(C1‑C6烷基)；‑C(O)(C1‑C6卤代烷基)；‑C(O)OH；‑C(O)O(C1‑C6烷基)；‑C(O)NH2；‑C(O)NH(C1‑C6烷基)；‑C(O)N(C1‑C6烷基)2；‑SO2(C1‑C6烷基)；‑SO2NH2；‑SO2NH(C1‑C6烷基)；‑SO2N(C1‑C6烷基)2；和L3‑(C1‑C6亚烷基)‑Cy，其中L3是‑O‑、‑NH‑、‑NCH3‑、‑C(O)‑、‑C(O)NH‑、‑C(O)NCH3‑、‑NHC(O)‑或‑NCH3C(O)‑，且Cy是饱和、部分不饱和或芳族碳环或杂环的环体系；条件是：当R和R’根据定义(3)来定义时，那么：L1和L2中的每一个必须是C1‑C3亚烷基，其当A是CH2时任选地被1‑2个独立选择的Rc取代。