[发明专利]作为mGlu5拮抗剂的新型螺环杂环化合物

摘要

本发明提供具有通式（I）的化合物，其中X是O或S；R₁是C、N、O或S；R_1a是CH、CH₂、N或NH；R₂是键、CH或CH₂；m是1、2或3；n是1或2；当n是2或m是2或3时，包含R₁的环可以与苯环稠合；每一个----代表单键或双键，条件是一个双键从与键合到R₃-C≡C-的碳原子延伸并且没有环碳原子承载两个双键；并且R₃、R₄和R₅代表宽泛范围的取代基。这些化合物对于代谢型mGlu5受体是选择性的。这些化合物、它们的溶剂化物、水合物、对映异构体、非对映体、N-氧化物和药学上可接受的盐，以及包含它们的药物组合物，可以被用于治疗下泌尿道的疾病或失调，特别是下泌尿道神经肌肉的机能障碍。这些化合物对于偏头痛的治疗；对于胃食管返流疾病（GERD）的治疗；对于焦虑性失调的治疗；对于滥用、物质依赖和物质戒断失调的治疗；对于神经性疼痛失调的治疗；以及对于脆性X染色体综合症失调的治疗也是有用的。

主权项

1.一种具有通式I的化合物，其中：X代表氧或硫原子；R₁代表碳、氮、氧或硫原子；R_1a代表CH、CH₂、N或NH部分；R₂代表价键或CH或CH₂基团；R₃代表可选地被取代的C₁-C₆烷基基团、可选地被取代的包含1至5个选自N、O和S的杂原子的单环-、双环-或三环C₁-C₁₃杂环基团，可选地被取代的单环-、双环-或三环C₆-C₁₄芳基基团、可选地被取代的C₃-C₆环烷基基团或可选地被取代的C₃-C₆环烯基基团；当R₁代表碳原子时：R₄代表氢原子、卤素原子、可选地被取代的包含从1至3个选自N、O和S的杂原子的单环-或双环C₁-C₉杂环基团或可选地被取代的单环-、双环-或三环C₆-C₁₄芳基基团；R₅代表氢或卤素原子、氰基基团、或可选地被取代的羟基、巯基、氨基、氨基甲酰基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基基团或式–C(=O)–R₆的基团，其中R₆代表可选地被取代的C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基基团、可选地被取代的包含从1至3个选自N、O和S的杂原子的单环-或双环C₁-C₉杂环基团或可选地被取代的单环-、双环-或三环C₆-C₁₄芳基基团；或者R₄和R₅一起代表桥氧基基团或可选地被取代的亚甲基或肟基基团；或者R₄和R₅与R₁一起代表可选地被取代的包含从0至3个选自N、O和S的杂原子的不饱和的4至6元环；当R₁代表氧原子时：R₄和R₅不存在；当R₁代表氮原子时：R₄和R₅中的一个不存在并且另一个如上定义；当R₁代表硫原子时：R₄和R₅中的每一个独立地不存在或代表桥氧基基团；m是1、2或3；n是1或2；当n是2或m是2或3时，包含R₁的环可以与可选地被取代的苯环稠合；并且每一个----代表单键或双键，条件是一个双键从键合到R₃-C≡C-的碳原子延伸并且没有环碳原子承载两个双键；可选的取代基独立地选自卤素原子和C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、羟基、巯基、硝基、氰基、桥氧基、卤代（C₁-C₆）烷基、卤代（C₁-C₆）烷氧基、C₁-C₆烷基硫代、C₁-C₆烷基磺酰基、C₁-C₆烷基羰基、氨磺酰基、C₁-C₆烷基氨磺酰基、二（C₁-C₆）烷基氨磺酰基、（C₁-C₆）烷氧羰基和（C₁-C₆）烷基羰基（C₁-C₆）烷基基团，以及选自式-NR*R*、-C(=O)-NR*R*、-A、-O-A、-C(=O)-A、-(CH₂)q-A、-NR**-A、-C(=O)NR**-A、-NR**C(=O)-A和-O-C(=O)-A的基团，其中每一个R*独立地代表氢原子或C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基羰基、苯基或苄基基团，R**代表氢原子或C₁-C₆烷基基团，q是从1至6的整数并且A代表苯基基团或包含从1至3个选自N、O和S的杂原子的C₁-C₈杂环基团；每一个基团A可选地以1至3个独立地选自卤代、羟基、氰基、硝基和C₁-C₆烷基的基团取代；以及这样的化合物的溶剂化物、水合物、对映异构体、非对映体、N-氧化物和药学上可接受的盐。