[发明专利]杂芳基化合物和其用途

摘要

本发明提供了式(IA-a)或(IB-a)化合物和其子集，其中Z、HY、R¹、R²、G₁、W、n和A以及其子集如本说明书中所描述。所述化合物是PI3K的抑制剂，且因此可用于治疗增殖性、炎性或心血管病症。

主权项

1.一种式IA-a或IB-a化合物，或其药学上可接受的盐，其中：Z为S或Se；R¹为CY、-C(O)N(R³)₂、-C(O)OR³、-C(O)(NH)OH、-C(＝NH)NHOH、-C(O)NR³N(R³)₂、-C(＝N-NH₂)NH₂、-C(＝N)N(R³)₂，其中：CY为其中：G₂为-N＝、＝N-或-N(R³′)-，其中：每个出现的R³和R³′独立地为氢或任选被取代的C_1-6脂肪族基，其中：X₁、X₂和X₃各自独立地为N、NR³′、O、S或CR⁴，条件是X₁、X₂或X₃中仅一个可以为O、S或NR³′；每个出现的R⁴独立地为氢、-CN、卤素、-Z₃-R⁶或选自C_1-6脂肪族基或3-10元脂环族基的任选被取代的基团，其中：Z₃选自任选被取代的C_1-3亚烷基链、-O-、-N(R^4a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-C(O)-、-CO₂-、-C(O)NR^4a-、-N(R^4a)C(O)-、-N(R^4a)CO₂-、-S(O)₂NR^4a-、-N(R^4a)S(O)₂-、-OC(O)N(R^4a)-、-N(R^4a)C(O)NR^4a-、-N(R^4a)S(O)₂N(R^4a)-或-OC(O)-；R^4a为氢或任选被取代的C_1-4脂肪族基，以及R⁶为氢或选自以下的任选被取代的基团：C_1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；或者其中两个相邻地出现的R³′或R⁴连同它们所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的稠合基团：5-6元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；环A为选自以下的基团：3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；每个出现的R²独立地为-R^12a、-T₂-R^12d或-V₂-T₂-R^12d，以及：每个出现的R^12a独立地为卤素、-CN、-NO₂、-R^12c、-N(R^12b)₂、-OR^12b、-SR^12c、-S(O)₂R^12c、-C(O)R^12b、-C(O)OR^12b、-C(O)N(R^12b)₂、-S(O)₂N(R^12b)₂、-OC(O)N(R^12b)₂、-N(R^12e)C(O)R^12b、-N(R^12e)SO₂R^12c、-N(R^12e)C(O)OR^12b、-N(R^12e)C(O)N(R^12b)₂或-N(R^12e)SO₂N(R^12b)₂，或两个出现的R^12b连同它们所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；每个出现的R^12b独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C_1-C₆脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；每个出现的R^12c独立地为选自以下的任选被取代的基团：C_1-C₆脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；每个出现的R^12d独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；每个出现的R^12e独立地为氢或任选被取代的C_1-6脂肪族基；每个出现的V₂独立地为-N(R^12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R^12e)-、-S(O)₂N(R^12e)-、-OC(O)N(R^12e)-、-N(R^12e)C(O)-、-N(R^12e)SO₂-、-N(R^12e)C(O)O-、-N(R^12e)C(O)N(R^12e)-、-N(R^12e)SO₂N(R^12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R^12e)-O-；以及T₂为任选被取代的C_1-C₆亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R¹³)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R¹³)-、-S(O)₂N(R¹³)-、-OC(O)N(R¹³)-、-N(R¹³)C(O)-、-N(R¹³)SO₂-、-N(R¹³)C(O)O-、-N(R¹³)C(O)N(R¹³)-、-N(R¹³)S(O)₂N(R¹³)-、-OC(O)-或-C(O)N(R¹³)-O-，或者其中T₂或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分，其中R¹³为氢或任选被取代的C_1-4脂肪族基；n为0到4；W选自-C(R⁷)₂-、-C(＝C(R⁷)₂)-、-C(R⁷)₂O-、-C(R⁷)₂NR^7a-、-O-、-N(R^7b)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-C(O)-、-C(O)NR^7a-或-N(R^7a)C(O)-，其中：每个出现的R⁷独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C_1-6脂肪族基，6-10元芳基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，-N(R^7b)₂，-OR^7a，-SR^7a，卤基或-CN；每个出现的R^7a独立地为氢或任选被取代的C_1-6脂肪族基或任选被取代的C_3-6脂环族基；每个出现的R^7b独立地为氢、任选被取代的C_1-6脂肪族基、任选被取代的C_3-6脂环族基、-C(O)R^7a、-C(O)OR^7a、S(O)R^7a或-S(O)₂R^7a；或者其中任何两个出现的R⁷、R^7a或R^7b连同它们所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：3-6元脂环族环，6-10元芳基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；或者其中任何两个出现的R^7a和R²、或R^7b和R²连同它们所结合的氮原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；G₁为N或-CR⁸，其中R⁸为H、-CN、卤素、-Z₂-R⁹、C_1-6脂肪族基或3-10元脂环族基，其中：Z₂选自任选被取代的C_1-3亚烷基链、-O-、-N(R^8a)-、-S-、-S(O)-、S(O)₂-、-C(O)-、-CO₂-、-C(O)NR^8a-、-N(R^8a)C(O)-、-N(R^8a)CO₂-、-S(O)₂NR^8a-、-N(R^8a)S(O)₂-、-OC(O)N(R^8a)-、-N(R^8a)C(O)NR^8a-、-N(R^8a)S(O)₂N(R^8a)-或-OC(O)-；R^8a为氢或任选被取代的C_1-4脂肪族基，以及R⁹为氢或选自以下的任选被取代的基团：C_1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；以及HY为选自以下的任选被取代的基团：其中每个出现的X₄、X₅、X₆和X₇独立地为-CR¹⁰或N，条件是不超过两个出现的X₄、X₅、X₆和X₇为N；每个出现的Q₁和Q₂独立地为S、O或-NR⁵；每个出现的Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Y₅、Y₆、Y₇、Y₈和Y₉独立地为-CR¹⁰或N，条件是不超过两个出现的Y₆、Y₇、Y₈和Y₉为N；或者其中两个相邻地出现的X₄和X₅、X₆和X₇、Y₁和Q₁、Y₃和Q₂、或Y₄和Y₅连同它们所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的稠合基团：5-6元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；其中R¹⁰为-R^10b、-V₁-R^10c、-T₁-R^10b或-V₁-T₁-R^10b，其中：V₁为-NR¹¹-、-NR¹¹-C(O)-、-NR¹¹-C(S)-、-NR¹¹-C(NR¹¹)-、-NR¹¹C(O)OR^10a-、-NR¹¹C(O)NR¹¹-、-NR¹¹C(O)SR^10a-、-NR¹¹C(S)OR^10a-、-NR¹¹C(S)NR¹¹-、-NR¹¹C(S)SR^10a-、-NR¹¹C(NR¹¹)OR^10a-、-NR¹¹C(NR¹¹)NR¹¹-、-NR¹¹S(O)₂-、-NR¹¹S(O)₂NR¹¹-、-C(O)-、-CO₂-、-C(O)NR¹¹-、-C(O)NR¹¹O-、-SO₂-或-SO₂NR¹¹-；每个出现的R^10a独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C_1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；T₁为任选被取代的C_1-C₆亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R¹¹)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R¹¹)-、-S(O)₂N(R¹¹)-、-OC(O)N(R¹¹)-、-N(R¹¹)C(O)-、-N(R¹¹)SO₂-、-N(R^11a)C(O)O-、-NR^10aC(O)N(R^10a)-、-N(R^10a)S(O)₂N(R^10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R¹¹)-O-，或者其中T₁形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分；每个出现的R^10b独立地为氢、卤素、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂、-OR^10a、-SR^10a、-S(O)₂R^10a、-C(O)R^10a、-C(O)OR^10a、-C(O)N(R¹¹)₂、-S(O)₂N(R¹¹)₂、-OC(O)N(R¹¹)₂、-N(R¹¹)C(O)R^10a、-N(R¹¹)SO₂R^10a、-N(R¹¹)C(O)OR^10a、-N(R¹¹)C(O)N(R¹¹)₂、或-N(R¹¹)SO₂N(R¹¹)₂或选自以下的任选被取代的基团：C_1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；每个出现的R^10c独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C_1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，或者R^10a和R^10c连同它们所结合的氮原子一起形成具有0-1个独立地选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；每个出现的R¹¹独立地为氢、-C(O)R^11a、-CO₂R^11a、-C(O)N(R^11a)₂、-C(O)N(R^11a)-OR^11a、-SO₂R^11a、-SO₂N(R^11a)₂或选自以下的任选被取代的基团：C_1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；其中每个出现的R^11a独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C_1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；每个出现的R⁵独立地为氢、-C(O)R^5a、-CO₂R^5a、-C(O)N(R^5b)₂、-SO₂R^5a、-SO₂N(R^5b)₂或选自以下的任选被取代的基团：C_1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；其中每个出现的R^5a独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C_1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；其中每个出现的R^5b独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C_1-6脂肪族基，3-10元脂环族基，具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基，6-10元芳基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；或者两个出现的R^5b连同它们所结合的氮原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基，或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，条件是：a)对于式IB-a化合物，化合物不为：以及当G¹为CR⁸，R¹为CONH₂，并且W为NH时，那么HY不为b)所述化合物不为：