[发明专利]3-(氨基芳基)-吡啶化合物

摘要

本发明提供了式(I)化合物：及其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体或外消旋体。也提供了含有这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物和组合物治疗由CDK9介导的疾病或疾患的方法。

主权项

1.式(I)化合物：或其药学上可接受的盐或氘化形式，其中：A₁为N或CR₆；A₃为N或CR₈；A₄选自下组：键、SO₂、CO-NR₉、NR₉、-SO₂-NR₉-和O；L选自下组：键和任选取代的选自C_1-4烷基、C_3-6环烷基、C_3-6杂环烷基和C_2-4链烯基的基团；R₁为-X-R₁₆；X为键或C_1-4烷基；R₁₆选自下组：C_1-6烷基、C_3-6支链烷基、C_3-8环烷基、杂环烷基、C_3-10杂环烷基、C_3-8-部分不饱和的环烷基、C_6-10芳基、C_6-10芳基-或C_5-6-杂芳基-稠合的C_5-7杂环烷基和C_5-10杂芳基，其中R₁₆任选地被至多三个独立地选自以下的基团取代：卤素、氧代(＝O)、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6支链烷基、C_3-6支链卤代烷基、OH、C_1-6烷氧基、C_4-8杂环烷基、C_1-2烷基-杂环烷基、C_1-2烷基-杂芳基、-R₂₂-OR₁₂、-S(O)_0-2R₁₂、-R₂₂-S(O)_0-2R₁₂、-S(O)₂NR₁₃R₁₄、-R₂₂-S(O)₂NR₁₃R₁₄、-C(O)OR₁₂、-R₂₂-C(O)OR₁₂、-C(O)R₁₉、-R₂₂-C(O)R₁₉、-O-C_1-3烷基、-OC_1-3卤代烷基、-OC(O)R₁₉、-R₂₂-OC(O)R₁₉、-C(O)NR₁₃R₁₄、-R₂₂-C(O)NR₁₃R₁₄、-NR₁₅S(O)₂R₁₂、-R₂₂-NR₁₅S(O)₂R₁₂、-NR₁₇R₁₈、-R₂₂-NR₁₇R₁₈、-NR₁₅C(O)R₁₉、-R₂₂-NR₁₅C(O)R₁₉、-NR₁₅C(O)OCH₂Ph、-R₂₂-NR₁₅C(O)OCH₂Ph、-NR₁₅C(O)OR₁₂、-R₂₂-NR₁₅C(O)OR₁₂、-NR₁₅C(O)NR₁₃R₁₄和-R₂₂-NR₁₅C(O)NR₁₃R₁₄，其中所述C_1-6烷基和C_3-6支链烷基任选地被至多三个R₂₀取代；R₁₇和R₁₈各自独立地选自下组：氢、羟基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6支链烷基、C_3-8环烷基、C_1-4-烷基-C_3-8-环烷基、C_3-8杂环烷基、C_1-4-烷基-C_3-8杂环烷基、-R₂₂-OR₁₂、-R₂₂-S(O)_0-2R₁₂、-R₂₂-S(O)₂NR₁₃R₁₄、-R₂₂-C(O)OR₁₂、-R₂₂-C(O)R₁₉、-R₂₂-OC(O)R₁₉、-R₂₂-C(O)NR₁₃R₁₄、-R₂₂-NR₁₅S(O)₂R₁₂、-R₂₂-NR₂₃R₂₄、-R₂₂-NR₁₅C(O)R₁₉、-R₂₂-NR₁₅C(O)OCH₂Ph、-R₂₂-NR₁₅C(O)OR₁₂、-R₂₂-NR₁₅C(O)NR₁₃R₁₄、C_6-10芳基、C_5-10杂芳基、-C_1-2烷基-C_3-8-环烷基、-C_1-2烷基-芳基、-C_1-2烷基-杂环烷基和-C_1-2烷基-杂芳基，其中所述C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6支链烷基、C_1-4烷基-、C_3-8杂环烷基和C_3-8环烷基中的每一个任选地至多三个R₂₀取代，且所述芳基和杂芳基中的每一个任选地被至多三个R₂₁、卤代或C_1-6烷氧基取代；可选地，R₁₇和R₁₈与它们所连接的氮原子可一起形成含有至多一个作为环成员的额外N、O或S的四至六元、七元或八元杂环，其可任选地与5-6元任选取代的芳基或杂芳基稠合，其中所述杂环、芳基和杂芳基环的碳原子任选地被R₂₀取代，且所述环的氮原子任选地被R₂₁取代；R₁₉选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、和任选取代的杂芳基；R₂₀选自下组：卤代、羟基、氨基、CN、CONR₁₃R₁₄、氧代(＝O)、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基和C_1-6卤代烷基；且同一或相邻连接原子上的两个R²⁰可与它们所连接的原子一起形成3-8元碳环或含有至多2个作为环成员的选自N、O和S的杂原子的杂环，且任选地被至多两个选自以下的基团取代：卤代、氧代、Me、OMe、CN、羟基、氨基和二甲基氨基；R₂₁选自下组：C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、-C(O)R₁₂、C(O)OR₁₂和-S(O)₂R₁₂；R₂₂选自下组：C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6支链烷基、C_3-6支链卤代烷基；R₂₃和R₂₄各自独立地选自下组：氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-6支链烷基、C_3-6支链卤代烷基；R₂选自氢、C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_3-8支链烷基、C_4-8杂环烷基、C_6-10芳基和C_5-10杂芳基，其中所述C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_3-8支链烷基和C_4-8杂环烷基任选地至多三个R₂₀取代，且所述芳基和杂芳基任选地至多三个选自卤代、C_1-6烷氧基和R₂₁的基团取代；R_4a、R_4b、R₅和R₆各自独立地选自下组：氢、羟基、氰基、卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基、氨基、NR₁₀R₁₁、C_1-4烷氧基和C_1-4卤代烷氧基；R₃和R₈各自独立地选自下组：氢、羟基、氰基、卤素、任选取代的C_1-4烷基、四唑基、吗啉代、C_1-4卤代烷基、任选取代的C_2-4链烯基、任选取代的C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、NR₁₀R₁₁、C(O)R₁₂、C(O)OR₁₂、C(O)NR₁₃R₁₄、S(O)_0-2R₁₂、S(O)_0-2NR₁₃R₁₄、和任选取代的C_3-4环烷基；R₉选自下组：氢、C_1-4烷基、烷氧基、C(O)R₁₂、C(O)OR₁₅、C(O)NR₁₃R₁₄、S(O)_0-2R₁₂、S(O)_0-2NR₁₃R₁₄、任选取代的C_3-4环烷基、和任选取代的杂环烷基；R₁₀和R₁₁各自独立地选自下组：氢、羟基、烷基、烷氧基、C(O)R₁₂、C(O)OR₁₂、C(O)NR₁₃R₁₄、S(O)_0-2R₁₂、和S(O)_0-2NR₁₃R₁₄；可选地，R₁₀和R₁₁与它们所连接的氮原子可一起形成任选取代的四至六元杂芳族或非芳族杂环，其含有至多一个作为环成员的选自N、O和S的额外杂原子；R₁₂和R₁₅各自独立地选自下组：氢、烷基、支链烷基、卤代烷基、支链卤代烷基、(CH₂)_0-3-环烷基、(CH₂)_0-3-杂环烷基、(CH₂)_0-3-芳基、和杂芳基；R₁₃和R₁₄各自独立地选自下组：氢、羟基、烷基、支链烷基、卤代烷基、支链卤代烷基、烷氧基、环烷基或杂环烷基；且可选地，R₁₃和R₁₄与它们所连接的氮原子可一起形成任选取代的四至六元杂芳族或非芳族杂环，其可含有作为环成员的选自N、O和S的额外杂原子。