[发明专利]具有多发性骨髓瘤的治疗效果的吡唑化合物

摘要

本发明提供一种新型的骨髓瘤的治疗剂。本发明是通式(1)：[化1]表示的吡唑化合物、该化合物的互变异构体、这些化合物的医药学上可接受的盐或这些化合物的溶剂化物、以及含有它们作为有效成分的多发性骨髓瘤的治疗剂。式中，R¹表示C₁～C₆烷基、被R¹⁷取代的C₁～C₆烷基、C₁～C₆卤代烷基、苯基或被a个R¹¹取代的苯基等，R²表示氢原子、C₁～C₆烷基、苯基或被e个R²¹任意地取代的苯基等，R³表示氢原子等，X表示单键或-(CR⁶R⁷)_n-，R⁴和R⁵分别独立地表示C₁～C₆烷基等，R⁶和R⁷表示氢原子或C₁～C₆烷基，R⁸表示苯基或被k个R⁸¹任意地取代的苯基等。

主权项

1.式(1)表示的吡唑化合物、该化合物的互变异构体、这些化合物的医药学上可接受的盐或这些化合物的溶剂化物；[化1]式中，R¹表示氢原子、C₁～C₁₀烷基、被R¹⁷取代的C₁～C₁₀烷基、C₁～C₁₀卤代烷基、C₃～C₁₀环烷基、C₃～C₁₀卤代环烷基、C₂～C₁₀链烯基、被卤素原子取代的C₂～C₁₀链烯基、C₂～C₁₀炔基、被卤素原子取代的C₂～C₁₀炔基、-C(O)R¹²、-C(O)OR¹²、-C(O)N(R¹³)R¹²、-C(R¹²)=NR¹³、-C(R¹²)=NOR¹³、D1～D23、氰基、苯基、被a个R¹¹取代的苯基、苄基或苯环上可以有a个R¹¹取代的苄基，a表示2以上的整数时，各R¹¹可以彼此相同也可以彼此不同；2个R¹¹相邻时，相邻的2个R¹¹可以通过形成-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂O-、-CH₂OCH₂-、-OCH₂O-、-CH₂CH₂S-、-CH₂SCH₂-、-CH₂CH₂N(R^y)-、-CH₂N(R^y)CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂O-、-CH₂CH₂OCH₂-、-CH₂OCH₂O-、-OCH₂CH₂O-、-OCH₂CH₂S-、-CH₂CH=CH-、-OCH=CH-、-SCH=CH-、-N(R^y)CH=CH-、-OCH=N-、-SCH=N-、-N(R^y)CH=N-、-N(R^y)N=CH-、-CH=CHCH=CH-、-OCH₂CH=CH-、-N=CHCH=CH-、-N=CHCH=N-或-N=CHN=CH-而和2个R¹¹分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；R²表示氢原子、卤素原子、氰基、C₁～C₁₀烷基、C₃～C₁₀环烷基、C₂～C₁₀链烯基、被卤素原子取代的C₂～C₁₀链烯基、C₂～C₁₀炔基、被卤素原子取代的C₂～C₁₀炔基、-C(O)R¹²、-C(O)OR¹²、-C(O)N(R¹³)R¹²、-C(R¹²)=NR¹³、-C(R¹²)=NOR¹³、D1～D23、苄基、苯环上可以有e个R²¹任意地取代的苄基、苯基或被e个R²¹任意地取代的苯基，e表示2以上的整数时，各R²¹可以彼此相同也可以彼此不同；2个R²¹相邻时，相邻的2个R²¹可以通过形成-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂O-、-CH₂OCH₂-、-OCH₂O-、-CH₂CH₂S-、-CH₂SCH₂-、-CH₂CH₂N(R^y)-、-CH₂N(R^y)CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂O-、-CH₂CH₂OCH₂-、-CH₂OCH₂O-、-OCH₂CH₂O-、-OCH₂CH₂S-、-CH₂CH=CH-、-OCH=CH-、-SCH=CH-、-N(R^y)CH=CH-、-OCH=N-、-SCH=N-、-N(R^y)CH=N-、-N(R^y)N=CH-、-CH=CHCH=CH-、-OCH₂CH=CH-、-N=CHCH=CH-、-N=CHCH=N-或-N=CHN=CH-而和2个R²¹分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；R³表示氢原子、C₁～C₆烷基、C₃～C₆环烷基、C₁～C₆烷氧基C₁～C₆烷基、C₂～C₆链烯基、被R³¹任意地取代的C₂～C₆链烯基、C₂～C₆炔基、被R³¹任意地取代的C₂～C₆炔基、-C(O)R¹²、-C(O)OR¹²、-C(O)N(R¹²)R¹³、-Si(R³²)(R³³)R³⁴、苄基或苯环上可以有g个R¹⁵取代的苄基，g表示2以上的整数时，各R¹⁵可以彼此相同也可以彼此不同；X表示单键或-(CR⁶R⁷)_n-；R⁴和R⁵分别独立地表示C₁～C₆烷基或C₃～C₆环烷基，R⁴和R⁵可以通过形成-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-或-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-而和R⁴、R⁵分别键合的碳原子一起形成三元环、四元环、五元环或六元环；R⁶和R⁷分别独立地表示氢原子或C₁～C₆烷基；R⁸表示D1～D23、E1～E8、M1～M9、C₃～C₁₀环烷基、F1、F2、C₃～C₁₀环链烯基、苯基或被k个R⁸¹任意地取代的苯基，k表示2以上的整数时，各R⁸¹可以彼此相同也可以彼此不同；2个R⁸¹相邻时，相邻的2个R⁸¹可以通过形成-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂O-、-CH₂OCH₂-、-OCH₂O-、-CH₂CH₂S-、-CH₂SCH₂-、-CH₂CH₂N(R^y)-、-CH₂N(R^y)CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂O-、-CH₂CH₂OCH₂-、-CH₂OCH₂O-、-OCH₂CH₂O-、-OCH₂CH₂S-、-CH₂CH=CH-、-OCH=CH-、-SCH=CH-、-N(R^y)CH=CH-、-OCH=N-、-SCH=N-、-N(R^y)CH=N-、-N(R^y)N=CH-、-CH=CHCH=CH-、-OCH₂CH=CH-、-N=CHCH=CH-、-N=CHCH=N-或-N=CHN=CH-而和2个R⁸¹分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；D1～D23分别表示以下述结构式表示的芳香族杂环；[化2][化3]E1～E8分别表示以下述结构式表示的饱和杂环；[化4]M1～M9分别表示以下述结构式表示的部分不饱和芳香族杂环；[化5]F1～F2分别表示以下述结构式表示的环；[化6]R^x表示氢原子、C₁～C₆烷基、C₁～C₆卤代烷基、C₃～C₆环烷基、C₃～C₆卤代环烷基、-OR⁸²、-C(O)R¹²、-C(O)OR¹²、苯基、可以被d个R¹⁵取代的苯基、苄基或苯环上可以有d个R¹⁵取代的苄基，d表示2以上的整数时，各R¹⁵可以彼此相同也可以彼此不同；R^y表示C₁～C₁₀烷基、C₁～C₁₀卤代烷基、C₃～C₁₀环烷基、C₃～C₁₀卤代环烷基、苯基、可以被d个R¹⁵取代的苯基、苄基或苯环上可以有d个R¹⁵取代的苄基，d表示2以上的整数时，各R¹⁵可以彼此相同也可以彼此不同；R^z表示卤素原子、氰基、硝基、C₁～C₁₀烷基、C₁～C₁₀卤代烷基、C₁～C₁₀烷氧基、C₁～C₁₀卤代烷氧基、烷基磺酰氧基、卤代烷基磺酰氧基、烷硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-C(O)NH₂、-C(S)NH₂、-S(O)₂NH₂、苯氧基、苯基或可以被m个R¹⁶取代的苯基，m表示2以上的整数时，各R¹⁶可以彼此相同也可以彼此不同，s1、s2或s3表示2以上的整数时，各R^z可以彼此相同也可以彼此不同；2个R^z相邻时，相邻的2个R^z可以通过形成-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂O-、-CH₂OCH₂-、-OCH₂O-、-CH₂CH₂S-、-CH₂SCH₂-、-CH₂CH₂N(R^y)-、-CH₂N(R^y)CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂O-、-CH₂CH₂OCH₂-、-CH₂OCH₂O-、-OCH₂CH₂O-、-OCH₂CH₂S-、-CH₂CH=CH-、-OCH=CH-、-SCH=CH-、-N(R^y)CH=CH-、-OCH=N-、-SCH=N-、-N(R^y)CH=N-、-N(R^y)N=CH-、-CH=CHCH=CH-、-OCH₂CH=CH-、-N=CHCH=CH-、-N=CHCH=N-或-N=CHN=CH-而和2个R^z分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；R¹¹表示卤素原子、C₁～C₁₀烷基、C₁～C₁₀烷氧基、C₁～C₁₀卤代烷基、C₁～C₁₀卤代烷氧基、C₃～C₁₀环烷基、C₃～C₁₀环烷氧基、C₃～C₁₀卤代环烷基、C₃～C₁₀卤代环烷氧基、C₁～C₆烷氧基(C₁～C₆)烷基、C₁～C₆烷氧基(C₁～C₆)烷氧基、硝基、氰基或苯基；R¹²和R¹³分别独立地表示氢原子、C₁～C₁₀烷基、C₃～C₁₀环烷基、C₁～C₁₀卤代烷基、C₃～C₁₀卤代环烷基、D1～D23、苄基、苯环上可以有b个R¹⁴任意地取代的苄基、苯基或可以被b个R¹⁴任意地取代的苯基，b表示2以上的整数时，各R¹⁴可以彼此相同也可以彼此不同；2个R¹⁴相邻时，相邻的2个R¹⁴可以通过形成-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂O-、-CH₂OCH₂-、-OCH₂O-、-CH₂CH₂S-、-CH₂SCH₂-、-CH₂CH₂N(R^y)-、-CH₂N(R^y)CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂O-、-CH₂CH₂OCH₂-、-CH₂OCH₂O-、-OCH₂CH₂O-、-OCH₂CH₂S-、-CH₂CH=CH-、-OCH=CH-、-SCH=CH-、-N(R^y)CH=CH-、-OCH=N-、-SCH=N-、-N(R^y)CH=N-、-N(R^y)N=CH-、-CH=CHCH=CH-、-OCH₂CH=CH-、-N=CHCH=CH-、-N=CHCH=N-或-N=CHN=CH-而和2个R¹⁴分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；R¹⁴表示卤素原子、硝基、氰基、C₁～C₁₀烷基、C₁～C₁₀卤代烷基、C₁～C₁₀烷氧基、C₁～C₁₀卤代烷氧基、苯氧基或苯基；R¹⁵表示卤素原子、C₁～C₆烷基、C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆卤代烷基、C₁～C₆卤代烷氧基、C₃～C₆环烷基、C₃～C₆环烷氧基、C₃～C₆卤代环烷基、C₃～C₆卤代环烷氧基、硝基、氰基或苯基；R¹⁶表示卤素原子、C₁～C₁₀烷基、C₁～C₁₀烷氧基、C₁～C₁₀卤代烷基、C₁～C₁₀卤代烷氧基、C₃～C₁₀环烷基、C₃～C₁₀环烷氧基、C₃～C₁₀卤代环烷基、C₃～C₁₀卤代环烷氧基、硝基、氰基或苯基，2个R¹⁶相邻时，相邻的2个R¹⁶可以通过形成-OCH₂O-而和2个R¹⁶分别键合的碳原子一起形成五元环；R¹⁷表示-C(O)OR¹²、苯基或被a个R¹¹取代的苯基，a表示2以上的整数时，各R¹¹可以彼此相同也可以彼此不同；R²¹表示卤素原子、硝基、氰基、C₁～C₁₀烷基、C₁～C₁₀卤代烷基、C₃～C₁₀环烷基、C₃～C₁₀卤代环烷基、C₁～C₆烷氧基(C₁～C₆)烷基、-OR²³、-C(O)R²⁴、-C(O)OR²⁴、-NR²⁴R²⁵、-C(O)NR²⁴R²⁵、-S(O)₂NR²⁴R²⁵、苯基或可以被f个R²²取代的苯基，f表示2以上的整数时，各R²²可以彼此相同也可以彼此不同；2个R²²相邻时，相邻的2个R²²可以通过形成-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂O-、-CH₂OCH₂-、-OCH₂O-、-CH₂CH₂S-、-CH₂SCH₂-、-CH₂CH₂N(R^y)-、-CH₂N(R^y)CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂O-、-CH₂CH₂OCH₂-、-CH₂OCH₂O-、-OCH₂CH₂O-、-OCH₂CH₂S-、-CH₂CH=CH-、-OCH=CH-、-SCH=CH-、-N(R^y)CH=CH-、-OCH=N-、-SCH=N-、-N(R^y)CH=N-、-N(R^y)N=CH-、-CH=CHCH=CH-、-OCH₂CH=CH-、-N=CHCH=CH-、-N=CHCH=N-或-N=CHN=CH-而和2个R²²分别键合的碳原子一起形成五元环或六元环，此时，形成环的各碳原子上键合的氢原子可以被Z任意地取代，同时被2个以上的Z取代时，各Z可以彼此相同也可以彼此不同；R²²表示卤素原子、C₁～C₁₀烷基、C₁～C₁₀烷氧基、C₁～C₁₀卤代烷基、C₁～C₁₀卤代烷氧基、C₃～C₁₀环烷基、C₃～C₁₀环烷氧基、C₃～C₁₀卤代环烷基、C₃～C₁₀卤代环烷氧基、硝基、氰基或苯基；R²³表示氢原子、C₁～C₁₀烷基、C₁～C₁₀卤代烷基、C₃～C₁₀环烷基、C₃～C₁₀卤代环烷基、C₁～C₆烷氧基(C₁～C₆)烷基、苯基、可以被f个R²²取代的苯基、苄基或苯环上可以有f个R²²取代的苄基，f表示2以上的整数时，各R²²可以彼此相同也可以彼此不同；R²⁴和R²⁵分别独立地表示氢原子、C₁～C₁₀烷基、C₃～C₁₀环烷基、C₁～C₁₀卤代烷基、C₃～C₁₀卤代环烷基、苄基、苯环上可以有b个R¹⁴任意地取代的苄基、1-苯乙基、苯环上可以有b个R¹⁴任意地取代的1-苯乙基、2-苯乙基、苯环上可以有b个R¹⁴任意地取代的2-苯乙基、苯基或可以被b个R¹⁴任意地取代的苯基，b表示2以上的整数时，各R¹⁴可以彼此相同也可以彼此不同；R³¹表示卤素原子或苯基；R³²、R³³和R³⁴分别独立地表示C₁～C₁₀烷基、C₃～C₁₀环烷基、苄基、苯环上可以有b个R¹⁴任意地取代的苄基、苯基或可以被b个R¹⁴任意地取代的苯基，b表示2以上的整数时，各R¹⁴可以彼此相同也可以彼此不同；R⁸¹表示卤素原子、硝基、氰基、C₁～C₁₀烷基、C₁～C₁₀卤代烷基、C₃～C₁₀环烷基、C₃～C₁₀卤代环烷基、C₁～C₆烷氧基(C₁～C₆)烷基、-OR²³、-C(R⁸³)=NR⁸⁴、-C(R⁸³)=NOR⁸⁴、-C(O)R²⁴、-C(O)OR²⁴、-S(O)cR²⁴、-OS(O)₂R²⁴、-NR²⁴R²⁵、-C(O)NR²⁴R²⁵、-C(S)NH₂、-S(O)₂NR²⁴R²⁵、苯基或可以被m个R²²取代的苯基，m表示2以上的整数时，各R²²可以彼此相同也可以彼此不同；R⁸²表示氢原子、C₁～C₆烷基、C₁～C₆卤代烷基、C₃～C₆环烷基、C₃～C₆卤代环烷基、C₁～C₆烷氧基(C₁～C₆)烷基、苯基、可以被d个R¹⁵取代的苯基、苄基或苯环上可以有d个R¹⁵取代的苄基，d表示2以上的整数时，各R¹⁵可以彼此相同也可以彼此不同；R⁸³和R⁸⁴分别独立地表示氢原子、C₁～C₆烷基、C₁～C₆卤代烷基、C₃～C₆环烷基、C₃～C₆卤代环烷基、苯基、可以被d个R¹⁵取代的苯基、苄基或苯环上可以有d个R¹⁵取代的苄基，d为2以上的整数时，各R¹⁵可以彼此相同也可以彼此不同；Z表示卤素原子、氰基、硝基、C₁～C₁₀烷基、C₁～C₁₀卤代烷基、C₁～C₁₀烷氧基、C₁～C₁₀卤代烷氧基、烷基磺酰氧基、卤代烷基磺酰氧基、烷硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、-C(O)NH₂、-C(S)NH₂或-S(O)₂NH₂；a、b、d、e、f、g、k和m表示1～5的整数；c表示0～2的整数；q1表示0～3的整数；q2表示0～5的整数；q3表示0～7的整数；q4表示0～6的整数；q5表示0～4的整数；r表示0～2的整数；s1表示0～4的整数；s2表示0～3的整数；s3表示0～2的整数；s4表示0或1的整数；n表示1的整数；t表示0或1的整数；u表示0或1的整数。