[发明专利]杂芳基化合物和其用途无效

专利信息
申请号: 201180058634.7 申请日: 2011-10-13
公开(公告)号: CN103237450A 公开(公告)日: 2013-08-07
发明(设计)人: 布莱恩·S·佛兹;广濑雅朗;李洪明;托德·B·希尔司;石展;利奥·R·高岗;斯捷潘·维斯科奇尔;徐天林 申请(专利权)人: 米伦纽姆医药公司
主分类号: A01N43/78 分类号: A01N43/78;A61K31/425;A01N43/16;A61K31/35;A61K31/365
代理公司: 北京律盟知识产权代理有限责任公司 11287 代理人: 沈锦华
地址: 美国马*** 国省代码: 美国;US
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摘要: 发明提供式I-A或I-B化合物,其中HY、G1、G2、R2、R12、W1、W2、n和A环是如说明书中所述。所述化合物是PI3K和/或mTor的抑制剂,并且因此适用于治疗增殖性、炎性或心血管病症。
搜索关键词: 芳基化 用途
【主权项】:
1.一种式I-A或I-B化合物,或其药学上可接受的盐,其中:G1为N或CR1,其中R1为H、-CN、卤素或选自以下的任选被取代的基团:C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基或-Z-R11,其中:Z是选自任选被取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R1a)-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR1a-、-N(R1a)C(O)-、-N(R1a)CO2-、-S(O)2NR1a-、-N(R1a)S(O)2-、-OC(O)N(R1a)-、-N(R1a)C(O)NR1a-、-N(R1a)S(O)2N(R1a)-或-OC(O)-;R1a为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基,且R11为氢或选自以下的任选被取代的基团:C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;且G2为S、O或NR3,其中R3为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基;A环为选自以下的任选被取代的基团:6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;R2每次出现时独立地为-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d,且:R12a每次出现时独立地为卤素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2,或两个出现的R12b连同其所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环;R12b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团:C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;R12c每次出现时独立地为选自以下的任选被取代的基团:C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;R12d每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团:3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;R12e每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基;V2每次出现时独立地为-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-;且T2为任选被取代的C1-C6亚烷基链,其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-,或其中T2或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分,其中R13为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基;n为0到4;R12为氢、卤基或选自以下的任选被取代的基团:C1-6脂肪族基、-C(O)N(R5a)2、3-10元脂环族基、-N(R4b)2、-OR4a或-SR4a;或R2与R12形成任选被取代的3-10元脂环族基;W1是选自-C(O)C(R4)2-、-C(R4)2C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR4a-、-NR4aC(O)-、-C(=NR4b)C(R4)2-、-C(R4)2C(=NR4b)-、-C(=NR4b)O-、-OC(=NR4b)-、-C(=NR4b)NR4a-、-NR4aC(=NR4b)-、-S(O)C(R4)2-、-C(R4)2S(O)-、-S(O)O-、-OS(O)-、-S(O)NR4a-、-NR4aS(O)-、-S(O)2C(R4)2-、-C(R4)2S(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2-、-S(O)2NR4a-、-NR4aS(O)2-、-C(S)C(R4)2-、-C(R4)2C(S)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)NR4a-或-NR4aC(S)-,其中:W2为-(C-W3)r或任何两个出现的W2独立地为-C(R5)=C(R5)-;其中W3每次出现时独立地为-(R5)2或=O;r为0到3;R4每次出现时独立地为氢、卤基或任选被取代的C1-6脂肪族基或-C(O)OR4c;R4a每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基;R4b每次出现时独立地为氢或选自以下的基团:任选被取代的C1-6脂肪族基、-OR4c或-N(R4a)2;R4c每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基;R5每次出现时独立地为氢、卤基或选自以下的任选被取代的基团:C1-6脂肪族基、-C(O)N(R5a)2、3-10元脂环族基、6-10元芳基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基、-N(R4b)2、-OR4a或-SR4a;R5a每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基;HY为选自以下的任选被取代的基团:其中X4、X5、X6和X7每次出现时独立地为-CR10或N,其限制条件为不超过两个出现的X4、X5、X6和X7为N;Q1和Q2每次出现时独立地为S、O或-NR6;Y1、Y2、Y3、Y4和Y5每次出现时独立地为-CR10或N;或其中两个相邻地出现的X4与X5、X6与X7、Y1与Q1、Y3与Q2或Y4与Y5连同其所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的稠合基团:5-6元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基;其中R10为-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b,其中:V1为-NR7-、-NR7-C(O)-、-NR7-C(S)-、-NR7-C(NR7)-、-NR7C(O)OR10a-、-NR7C(O)NR7-、-NR7C(O)SR10a-、-NR7C(S)OR10a-、-NR7C(S)NR7-、-NR7C(S)SR10a-、-NR7C(NR7)OR10a-、-NR7C(NR7)NR7-、-NR7S(O)2-、-NR7S(O)2NR7-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR7-、-C(O)NR7O-、-SO2-或-SO2NR7-;R10a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团:C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;T1为任选被取代的C1-C6亚烷基链,其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R7)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)SO2-、-N(R10a)C(O)O-、-NR10aC(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R7)-O-,或其中T1形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分;R10b每次出现时独立地为氢、卤素、-CN、-NO2、-N(R7)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R7)2、-S(O)2N(R7)2、-OC(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R10a、-N(R7)SO2R10a、-N(R7)C(O)OR10a、-N(R7)C(O)N(R7)2或-N(R7)SO2N(R7)2、或选自以下的任选被取代的基团:C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;R10c每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团:C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基,或R7与R10c连同其所结合的氮原子一起形成具有另外0-1个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环;R7每次出现时独立地为氢、-C(O)R7a、-CO2R7a、-C(O)N(R7a)2、-C(O)N(R7a)-OR7a、-SO2R7a、-SO2N(R7a)2或选自以下的任选被取代的基团:C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;其中R7a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团:C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;R6每次出现时独立地为氢、-C(O)R6a、-CO2R6a、-C(O)N(R6b)2、-SO2R6a、-SO2N(R6b)2或选自以下的任选被取代的基团:C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;其中R6a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团:C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;且其中R6b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团:C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;或两个出现的R6b连同其所结合的氮原子一起形成选自以下的任选被取代的基团:具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;或HY为其中R14每次出现时独立地为-R14a或-T1-R14d,其中:R14a每次出现时在价数和稳定性容许时独立地为氟、=O、=S、-CN、-NO2、-R14c、-N(R14b)2、-OR14b、-SR14c、-S(O)2R14c、-C(O)R14b、-C(O)OR14b、-C(O)N(R14b)2、-S(O)2N(R14b)2、-OC(O)N(R14b)2、-N(R14e)C(O)R14b、-N(R14e)SO2R14c、-N(R14e)C(O)OR14b、-N(R14e)C(O)N(R14b)2或-N(R14e)SO2N(R14b)2,或两个出现的R14b连同其所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环;R14b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团:C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;R14c每次出现时独立地为选自以下的任选被取代的基团:C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;R14d每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团:3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基;R14e每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基;且T1为任选被取代的C1-C6亚烷基链,其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R14b)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R14ab)-、-S(O)2N(R14b)-、-OC(O)N(R14b)-、-N(R14b)C(O)-、-N(R14b)SO2-、-N(R14b)C(O)O-、-NR14bC(O)N(R14b)-、-N(R14b)S(O)2N(R14b)-、-OC(O)-或-C(O)N(R14b)-O-,或其中T1或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分;q为0-6;m为1或2;且p为0、1或2,其限制条件为对于式I-B化合物,化合物不为:
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