[发明专利]口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药的高度稳定组合物

摘要

公开了具有优异的贮藏稳定性和/或显示出优越的水性降解抗性的高度稳定的组合物，所述组合物包含口服可生物利用的口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药，例如阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)和替诺福韦酯(tenofovir disoproxil)。特别地，公开了阿德福韦酯在共聚维酮中的分子分散体。例如，当将本发明组合物在25℃和60％相对湿度下贮藏1个月或18个月时，其口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药降解以分别提供包含按重量计不多于0.2％或不多于0.7％的口服生物利用度较小之杂质的组合物。还公开了包含所述组合物和包装插页(package insert)的容器/封闭包装系统(container/closure package system)，以及制备所述组合物的方法和通过使用所述组合物治疗患者的疾病或病症(例如，病毒性疾病或癌症)的方法。

主权项

组合物，其包含口服可生物利用的口服活性核苷酸类似物或口服活性核苷酸类似物前药以及可药用且无活性的聚合物，所述聚合物使所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药对于降解稳定，其中所述核苷酸类似物或核苷酸类似物前药降解以提供这样的组合物：(a)当将所述组合物在25℃的温度和60％的相对湿度(RH)下维持1个月时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于0.8％的生物利用度较小的杂质；(b)当将所述组合物在25℃的温度和60％RH下维持12个月时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于1.2％的生物利用度较小的杂质；(c)当将所述组合物在25℃的温度和60％RH下维持24个月时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于1.5％的生物利用度较小的杂质；(d)当将所述组合物在40℃的温度和75％RH下维持3个月时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于2.0％的生物利用度较小的杂质；(e)当将所述组合物在40℃的温度和75％RH下维持2个月时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于1.75％的生物利用度较小的杂质；(f)当将所述组合物在40℃的温度和75％RH下维持1个月时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于1.5％的生物利用度较小的杂质；和/或(g)当将所述组合物在60℃的温度和75％RH下维持5天时，相对于所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药的原始量，所述组合物含有按重量计不多于2.5％的生物利用度较小的杂质；其中所述生物利用度较小的杂质的口服生物利用度比所述口服活性核苷酸类似物或所述口服活性核苷酸类似物前药小至少10％。