[发明专利]脑啡肽酶抑制剂

摘要

在一个方面中，本发明涉及具有下式的化合物：其中R¹到R⁶、a、b和X是如说明书中所定义，或其医药学上可接受的盐。这些化合物具有脑啡肽酶抑制活性。在另一方面中，本发明涉及包含所述化合物的医药组合物；使用所述化合物的方法；以及制备所述化合物的方法和中间物。

主权项

1.一种式I化合物，其中：R¹是选自-OR⁷和-NR⁸R⁹；R²为H或-P(O)(OH)₂，或R²连同R⁷一起形成-CR¹⁸R¹⁹-或连同R⁸一起形成-C(O)-；X为-C_1-9杂芳基；R³不存在或是选自H；卤基；-C_0-5亚烷基-OH；-NH₂；-C_1-6烷基；-CF₃；-C_3-7环烷基；-C_0-2亚烷基-O-C_1-6烷基；-C(O)R²⁰；-C_0-1亚烷基-COOR²¹；-C(O)NR²²R²³；-NHC(O)R²⁴；＝O；-NO₂；-C(CH₃)＝N(OH)；任选经一或两个独立地选自卤基、-OH、-CF₃、-OCH₃、-NHC(O)CH₃和苯基的基团取代的苯基；萘基；吡啶基；吡嗪基；任选经甲基取代的吡唑；任选经甲基或卤基取代的噻吩基；呋喃基；和-CH₂-吗啉基；且R³存在时连接到碳原子；R⁴不存在或是选自H；-OH；-C_1-6烷基；-C_1-2亚烷基-COOR³⁵；-CH₂OC(O)CH(R³⁶)NH₂；-OCH₂OC(O)CH(R³⁶)NH₂；-OCH₂OC(O)CH₃；-CH₂OP(O)(OH)₂；-CH₂CH(OH)CH₂OH；-CH[CH(CH₃)₂]-NHC(O)O-C_1-6烷基；吡啶基；和任选经一个或一个以上选自卤基、-COOR³⁵、-OCH₃、-OCF₃和-SCF₃的基团取代的苯基或苯甲基；且R⁴存在时连接到碳原子或氮原子；或R³和R⁴一起形成-亚苯基-O-(CH₂)_1-3-或-亚苯基-O-CH₂-CHOH-CH₂-；a为0或1；R⁵是选自卤基、-CH₃、-CF₃和-CN；b为0或整数1到3；每个R⁶独立地选自卤基、-OH、-CH₃、-OCH₃和-CF₃；R⁷是选自H、-C_1-8烷基、-C_1-3亚烷基-C_6-10芳基、-C_1-3亚烷基-C_1-9杂芳基、-C_3-7环烷基、-[(CH₂)₂O]_1-3CH₃、-C_1-6亚烷基-OC(O)R¹⁰、-C_1-6亚烷基-NR¹²R¹³、-C_1-6亚烷基-C(O)R³¹、-C_0-6亚烷基吗啉基、-C_1-6亚烷基-SO₂-C_1-6烷基、R¹⁰是选自-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-C_3-7环烷基、-O-C_3-7环烷基、苯基、-O-苯基、-NR¹²R¹³、-CH[CH(CH₃)₂]-NH₂、-CH[CH(CH₃)₂]-NHC(O)O-C_1-6烷基和-CH(NH₂)CH₂COOCH₃；且R¹²和R¹³独立地选自H、-C_1-6烷基和苯甲基；或R¹²和R¹³一起成为-(CH₂)_3-6-、-C(O)-(CH₂)₃-或-(CH₂)₂O(CH₂)₂-；且R³¹是选自-O-C_1-6烷基、-O-苯甲基和-NR¹²R¹³；R³²为-C_1-6烷基或-C_0-6亚烷基-C_6-10芳基；R⁸是选自H、-OH、-OC(O)R¹⁴、-CH₂COOH、-O-苯甲基、吡啶基和-OC(S)NR¹⁵R¹⁶；R¹⁴是选自H、-C_1-6烷基、-C_6-10芳基、-OCH₂-C_6-10芳基、-CH₂O-C_6-10芳基和-NR¹⁵R¹⁶；且R¹⁵和R¹⁶独立地选自H和-C_1-4烷基；R⁹是选自H、-C_1-6烷基和-C(O)R¹⁷；且R¹⁷是选自H、-C_1-6烷基、-C_3-7环烷基、-C_6-10芳基和-C_1-9杂芳基；R¹⁸和R¹⁹独立地选自H、-C_1-6烷基和-O-C_3-7环烷基，或R¹⁸和R¹⁹一起形成＝O；R²⁰是选自H和-C_1-6烷基；R²¹和R³⁵独立地选自H、-C_1-6烷基、-C_1-3亚烷基-C_6-10芳基、-C_1-3亚烷基-C_1-9杂芳基、-C_3-7环烷基、-[(CH₂)₂O]_1-3CH₃、-C_1-6亚烷基-OC(O)R²⁵、-C_1-6亚烷基-NR²⁷R²⁸、-C_1-6亚烷基-C(O)R³³、-C_0-6亚烷基吗啉基、-C_1-6亚烷基-SO₂-C_1-6烷基、R²⁵是选自-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-C_3-7环烷基、-O-C_3-7环烷基、苯基、-O-苯基、-NR²⁷R²⁸、-CH[CH(CH₃)₂]-NH₂、-CH[CH(CH₃)₂]-NHC(O)O-C_1-6烷基和-CH(NH₂)CH₂COOCH₃；R²⁷和R²⁸独立地选自H、-C_1-6烷基和苯甲基；或R²⁷和R²⁸一起成为-(CH₂)_3-6-、-C(O)-(CH₂)₃-或-(CH₂)₂O(CH₂)₂-；R³³是选自-O-C_1-6烷基、-O-苯甲基和-NR²⁷R²⁸；且R³⁴为-C_1-6烷基或-C_0-6亚烷基-C_6-10芳基；R²²和R²³独立地选自H、-C_1-6烷基、-CH₂COOH、-(CH₂)₂OH、-(CH₂)₂OCH₃、-(CH₂)₂SO₂NH₂、-(CH₂)₂N(CH₃)₂、-C_0-1亚烷基-C_3-7环烷基和-(CH₂)₂-咪唑基；或R²²和R²³一起形成饱和或部分不饱和-C_3-5杂环，其任选经卤基、-OH、-COOH或-CONH₂取代且任选地在所述环中含有氧原子；R²⁴是选自-C_1-6烷基；-C_0-1亚烷基-O-C_1-6烷基；任选经卤基或-OCH₃取代的苯基；和-C_1-9杂芳基；且R³⁶是选自H、-CH(CH₃)₂、苯基和苯甲基；其中R¹、R³和R⁴中的每个烷基任选经1到8个氟原子取代；且其中联苯上的亚甲基连接基团任选经一或两个-C_1-6烷基或环丙基取代；或其医药学上可接受的盐。