[发明专利]一种由粗品肝素钠直接生产依诺肝素钠的方法

摘要

本发明涉及一种由粗品肝素钠直接生产依诺肝素钠的制备方法，其以粗品肝素钠为原料，通过有机溶剂分级沉淀除去粗品肝素钠中的大部分杂质，然后通过过氧化氢氧化除去部分残留的杂蛋白及色素等杂质，获得符合依诺肝素钠生产的高纯度的肝素钠，并以其为中间体，经肝素季铵盐制备、肝素苄酯的制备、对肝素苄酯进行碱解聚、以酸中和、醇沉淀，精制、脱色，脱水干燥，得到依诺肝素钠成品。本发明的方法大大减少了有机溶剂的使用，提高了生产效率，减少了对环境的影响，得到能达到或优于欧洲药典7.0版的依诺肝素钠成品，该方法操作简单，可实现工业化生产。

主权项

一种由粗品肝素钠直接生产依诺肝素钠的方法，其特征在于包括以下步骤：(1)将粗品肝素钠加入纯化水溶解成浓度为10wt％～15wt％的粗品肝素钠水溶液；使用浓度为2～6mol/L的盐酸或氢氧化钠调节溶液的pH值为5.0～7.0，然后加入0.3～0.8倍溶液体积的药用乙醇，调整温度至0～10℃，放置5～24小时，收集沉淀物a，加入沉淀物a 5～15倍体积的纯化水，完全溶解后，加入溶液体积0.2v％～1v％的过氧化氢氧化6～12小时，用滤膜过滤，加入溶液体积2倍量的乙醇沉淀，沉淀放置6～12小时，得到沉淀物b；(2)在沉淀物b中加入纯化水溶解成浓度为10wt％～15wt％的肝素钠溶液，取沉淀物b 2‑4倍重量的苄索氯铵，搅拌的同时将其缓慢加入至肝素钠溶液中，离心收集沉淀物c；沉淀物c用水洗涤后在60～70℃干燥，得到肝素苄索氯铵盐；(3)取肝素苄索氯铵盐，加入N，N‑二甲基甲酰胺将肝素苄索氯铵盐溶解成浓度为15wt％～35wt％的溶液，加入肝素苄索氯铵盐0.5～0.8倍重量的氯化苄，在25～30℃反应10～15小时；反应完毕后加入2～2.5倍料液体积的饱和三水合乙酸钠的乙醇溶液，肉眼观察有明显沉淀物d后停止搅拌，静置2小时后溶液离心，收集沉淀物d，得到肝素苄基酯；(4)取肝素苄基酯用纯化水溶解成浓度为3wt％～5wt％的溶液；加入占肝素苄基酯重量10wt％～15wt％的固体氢氧化钠，在60℃～65℃搅拌反应15～70分钟；然后加入2mol/L盐酸溶液调pH值为6.0～8.0后滤膜过滤，在滤液中加入占料液体积2～3倍量的乙醇降温至0℃～10℃后停止搅拌，放置12h，收集沉淀物e，得到依诺肝素钠粗品；(5)加入沉淀物e 5～15倍体积的纯化水，完全溶解后，加入占沉淀物e 重量0.5wt％～1wt％的吸附硫酸根的树脂，在30℃～50℃搅拌吸附1～2小时，用0.22μm滤膜过滤后，加入溶液体积的0.2v％～1v％的过氧化氢氧化6～12小时，用滤膜过滤，加入溶液体积2倍量的乙醇沉淀，沉淀放置6～12小时，得到沉淀物f；将沉淀物f用纯化水溶解成浓度为10wt％～15wt％的溶液，用0.1μm滤膜过滤后，喷雾干燥得依诺肝素钠成品。