[发明专利]吡啶并嘧啶类mTOR抑制剂

摘要

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(Ⅰ)所示的吡啶并嘧啶类mTOR抑制剂、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物，其中Z1、Z2、Z3、R1、R2、R3、X和W如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂及药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防对mTOR活性的抑制有响应的增殖性疾病的药物中的应用。

主权项

1.通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其氘代物：其中Z¹，Z²，Z³中的一个或两个为N，其它为C-R⁴，R⁴为氢、氨基、-N(R^a)₂、-NH(R^a)、氰基、卤素、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基或C_2-6炔基；R¹为3-14元环烷基、6-14元芳基、3-14元杂环基或7-12元桥环基，且3-14元环烷基、3-14元杂环基和7-12元桥环基中的一个或多个原子可以被氧代，且R¹可以进一步被1～3个R^b取代；R²为3-14元环烷基、6-14元芳基、3-14元杂环基或7-12元桥环基，且3-14元环烷基、3-14元杂环基和7-12元桥环基中的一个或多个原子可以被氧代，且R²可以进一步被1～3个R^b取代；R^b为卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、羟基C_1-6烷基、氨基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基、氰基C_1-6烷基、硝基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、氨基磺酰基C_1-6烷基、氨基甲酰基C_1-6烷基、R^aC(O)-、R^aC(O)O-、R^aOC(O)-、R^aS(O)₂-、R^aS(O)₂N(R^a)-、R^aC(O)N(R^a)-、R^aOC(O)N(R^a)-、N(R^a)₂、NH(R^a)-、N(R^a)₂C(O)-、N(R^a)₂C(O)N(R^a)-、N(R^a)₂S(O)₂-、N(R^a)₂C_1-6烷基C(O)-、R^aOC_1-6烷基C(O)-、R^aOC_1-6烷基C(O)N(R^a)-、R^aC(O)C_1-6烷基、R^aC(O)OC_1-6烷基、R^aOC(O)C_1-6烷基、R^aS(O)₂C_1-6烷基、R^aS(O)₂N(R^a)C_1-6烷基、R^aC(O)N(R^a)C_1-6烷基、R^aOC(O)N(R^a)C_1-6烷基、N(R^a)₂C_1-6烷基、NH(R^a)-C_1-6烷基、N(R^a)₂C(O)C_1-6烷基、N(R^a)₂C(O)N(R^a)C_1-6烷基、N(R^a)₂S(O)₂C_1-6烷基、N(R^a)₂C_1-6烷基C(O)C_1-6烷基、R^aOC_1-6烷基C(O)C_1-6烷基、R^aOC_1-6烷基C(O)N(R^a)C_1-6烷基、3-8元单环环烷基、6-8元单环芳基或3-8元单杂环基；W为键、-O-、-S-、-N(R^a)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R^a)C(O)-、-C(O)N(R^a)-、-C(S)N(R^a)-、-N(R^a)C(S)-、-S(O)-、-SO₂-、-N(R^a)SO₂-、-SO₂N(R^a)-、-N(R^a)S(O)-、-S(O)N(R^a)-、乙烯基或乙炔基，所述乙烯基还可以被卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、C_1-6烷基取代；X为键、-O-、-S-、-N(R^a)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R^a)C(O)-、-C(O)N(R^a)-、-C(S)N(R^a)-、-N(R^a)C(S)-、-S(O)-、-SO₂-、-N(R^a)SO₂-、-SO₂N(R^a)-、-N(R^a)S(O)-、-S(O)N(R^a)-、乙烯基或乙炔基，所述乙烯基还可以被卤素、氨基、羟基、羧基、氰基、氨基磺酰基、氨基甲酰基、C_1-6烷基取代；R³为卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、3-14元环烷基、6-14元芳基、3-14元杂环基、7-12元螺环基或7-12元桥环基，且3-14元环烷基、3-14元杂环基、7-12元螺环基或7-12元桥环基中的一个或多个原子可以被氧代，且R³可以进一步被1～3个R^c取代，R^c为卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、羟基C_1-6烷基、羧基C_1-6烷基、氰基C_1-6烷基、硝基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、R^aC(O)-、R^aC(O)O-、R^aOC(O)-、R^aS(O)₂-、R^aS(O)₂N(R^a)-、R^aC(O)N(R^a)-、R^aOC(O)N(R^a)-、N(R^a)₂-、NH(R^a)-、N(R^a)₂C(O)-、N(R^a)₂C(O)N(R^a)-、N(R^a)₂S(O)₂-、N(R^a)₂C_1-6烷基C(O)-、R^aOC_1-6烷基C(O)-、R^aOC_1-6烷基C(O)N(R^a)-、R^aC(O)C_1-6烷基、R^aC(O)OC_1-6烷基、R^aOC(O)C_1-6烷基、R^aS(O)₂C_1-6烷基、R^aS(O)₂N(R^a)C_1-6烷基、R^aC(O)N(R^a)C_1-6烷基、R^aOC(O)N(R^a)C_1-6烷基、N(R^a)₂C_1-6烷基、NH(R^a)C_1-6烷基、N(R^a)₂C(O)C_1-6烷基、N(R^a)₂C(O)N(R^a)C_1-6烷基、N(R^a)₂S(O)₂C_1-6烷基、N(R^a)₂C_1-6烷基C(O)C_1-6烷基、R^aOC_1-6烷基C(O)C_1-6烷基、R^aOC_1-6烷基C(O)N(R^a)C_1-6烷基、氰基R^aC(O)C_1-6烷基、3-8元单环环烷基、6-8元单环芳基或3-8元单杂环基；R^a代表氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基。