[发明专利]一种光学纯高喜树碱中间体的制备方法及其应用

摘要

本发明涉及合成光学纯高喜树碱的手性中间体化合物R-CDE环(I)的制备方法及其应用。高喜树碱的化学结构中存在一个手性中心，构效关系研究表明：R构型异构体活性明显高于S构型异构体，制备R-高喜树碱的关键是获得光学纯的中间体R-CDE环(I)。本发明提供一种制备R-CDE环(I)的方法，合成路线如下：其中，R₁为氢或含C₁～C₅的直链烷基，R₂和R₃为相连的或不相连的含C₁～C₅的直链或支链烷基。本发明提供了一种分离简便、成本低廉、收率和纯度高的R-CDE环(I)的制备方法。

主权项

1.一种光学纯高喜树碱中间体R-CDE环(I)的制备方法，其化学结构如下：式中R₁为氢或含C₁～C₅的直链烷基，具体步骤为：1)将化合物(III)溶解于溶剂配制成溶液，在强碱催化下，与磷酰基乙酸三乙酯经HWE反应生成反式α，β-不饱和酯化合物(IV)：其中，R₁为氢或含C₁～C₅的直链烷基，R₂和R₃为相连的或不相连的含C₁～C₅的直链或支链烷基，所说的碱选自氨基钠、叔丁醇钾、氢化钠，所说的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚、苯中的一种或几种，反应温度为-10℃～35℃，反应时间控制在12～36小时；2)将反式α，β-不饱和酯化合物(IV)溶解于溶剂配制成溶液，在氮气保护下，选择性还原成丙烯醇化合物(V)：所说的还原剂选自四氢铝锂、二异丁基氢化铝或红铝，所说的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚、苯中的一种或几种，反应温度为-100℃～-20℃，反应时间控制在2～6小时；3)将丙烯醇化合物(V)溶解于溶剂配制成溶液，在氮气保护下，采用经典的Sharpless不对称环氧化方法，转化生成化合物(VI)：所说的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚、苯中的一种或几种，反应温度为-50℃～-5℃，反应时间控制在6～18小时；4)将化合物(VI)溶解于溶剂配制成溶液，在氮气保护下，选择性环氧开环反应生成二醇化合物(VII)：所说的还原剂选自四氢铝锂、二异丁基氢化铝或红铝，所说的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚、苯中的一种或几种，反应温度为-50℃～-5℃，反应时间控制在6～18小时；5)将二醇化合物(VII)溶解于溶剂配制成溶液，用戴斯-马丁试剂和NaClO₂/KH₂PO₄氧化生成化合物(VIII)：所说的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇，反应温度为0℃～60℃，反应时间控制在24～48小时；6)将化合物(VIII)溶解于溶剂配制成溶液，在酸性条件下水解生成酸，同时脱去酮羰基的保护基团，并环合生成R-CDE环(I)：所说的酸性条件所用的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、硝酸，或醋酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸中的一种或几种，所说的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚、乙醇中的一种或几种，反应温度为30℃～100℃，反应时间控制在4～8小时。