[发明专利]5-氯-2-甲氧基苯腈的制备方法

摘要

本发明公开了5-氯-2-甲氧基苯腈的制备方法，涉及医药中间体技术领域。该5-氯-2-甲氧基苯腈的工业化制备方法，以对氟硝基苯为初始原料，经过溴代、硝基还原、重氮化-桑德迈尔、Williamson取代和氰化五步反应合成5-氯-2-甲氧基苯腈。本过程得到的5-氯-2-甲氧基苯腈为白色粉末状固体，纯度99.5%，每步原料转化率分别达到100%，整个过程的总收率达到48%。

主权项

5‑氯‑2‑甲氧基苯腈的制备方法，其特征在于按照下述步骤进行：（1）溴代反应：向反应容器中加入对氟硝基苯、溶剂醋酸，温度控制15～60 ℃，其中所用的醋酸与对氟硝基苯的物质的量的比值范围为4.0～8.0:1，搅拌下缓慢加入溴代试剂溴酸盐或溴素或N‑溴代丁二酰亚胺，其中溴代试剂与对氟硝基苯的物质的量的比值范围为1.0～1.2:1，反应结束后，倒入冰水中，产品以固体析出，抽滤、干燥，得到淡黄色粉末状固体3‑溴‑4‑氟硝基苯；（2）硝基还原反应：向反应容器中加入第一步的产物3‑溴‑4‑氟硝基苯，加水到反应容器的1/2、温度控制在70～105 ℃，温度到达最佳温度范围后，开始加入还原剂、其中还原剂为铁粉、氯化铵或水合肼，其中还原剂与3‑溴‑4‑氟硝基苯的物质的量的比值范围2.5～4.5:1，反应结束后，向反应容器中加入有机溶剂进行萃取，抽滤，分液，减压蒸馏得到红褐色液体3‑溴‑4‑氟苯胺；（3）重氮化‑桑德迈尔反应：向反应容器中加入第二步的产物3‑溴‑4‑氟苯胺，盐酸，温度控制在‑5～10 ℃，温度到达最佳温度范围后，搅拌下缓慢滴入亚硝酸钠溶液，其中所用盐酸、亚硝酸钠与3‑溴‑4‑氟苯胺的物质的量的比值范围为2.5:1.1:1.0～3.5:1.5:1.0，生成的重氮盐经加热升温，控制在35～55 ℃，温度到达最佳温度范围后，加入氯化亚铜，所用的氯化亚铜与重氮盐的物质的量的比值范围为0.25～0.75:1，反应结束后，将产品倒入大量水中，加入有机溶剂萃取，经水多次洗涤后，分液，减压蒸馏，得到黄色液体2‑溴‑4‑氯氟苯；（4）Williamson取代反应：向反应容器中加入第三步的产物2‑溴‑4‑氯氟苯，N,N‑二甲基甲酰胺；其中2‑溴‑4‑氯氟苯与N,N‑二甲基甲酰胺的摩尔体积比为1:800 （mol/mL），反应温度控制在55～75 ℃，温度到达最佳温度范围后，搅拌下缓慢加入甲醇钠固体，所用的甲醇钠与2‑溴‑4‑氯氟苯的物质的量的比值范围为1.2～2.0:1，反应结束后，将产品倒入大量水中，加入有机溶剂萃取，然后抽滤，分液，减压蒸馏，得到亮黄色液体2‑溴‑4‑氯苯甲醚；（5）氰化反应：向反应容器中加入第四步的产物2‑溴‑4‑氯苯甲醚，N,N‑二甲基甲酰胺;其中2‑溴‑4‑氯苯甲醚与N,N‑二甲基甲酰胺的摩尔体积比为1:900 （mol/mL），反应温度控制在130～160 ℃，温度到达最佳温度范围后，搅拌下加入氰化亚铜，所用氰化亚铜与2‑溴‑4‑氯苯甲醚的物质的量的比值范围为1.2～1.5:1，反应结束后，将反应产物倒入水中，析出固体，抽滤，加入溶剂萃取，然后抽滤，分液，旋蒸，干燥，得到白色粉末状固体5‑氯‑2‑甲氧基苯腈。