[发明专利]一种硼替佐米工艺的改进方法

摘要

本发明属药物合成领域，具体涉及一种药物化合物硼替佐米工艺的改进方法，以N‑三氟乙酰基‑L‑苯丙氨酸、αR)‑(1S，2S，3R，5S)‑蒎烷二醇‑1‑氨基‑3‑甲基丁烷‑1‑硼酸三氟乙酸盐为原料，通过缩合、脱保护、耦联等步骤制得，通过优化原料及配比、控制反应条件和合适的处理过程，有效的避免了副反应的发生，使产品收率和纯度有较大提高，四步总收率在50％以上，液相检测纯度达99.83％。

主权项

一种硼替佐米工艺的改进方法，步骤如下：(1)将N‑三氟乙酰基‑L‑苯丙氨酸(化合物Ⅶ)加入二氯甲烷中，搅拌加入缩合剂、(αR)‑(1S,2S,3R,5S)‑蒎烷二醇‑1‑氨基‑3‑甲基丁烷‑1‑硼酸三氟乙酸盐(化合物Ⅵ)，加三乙胺调pH值后保温反应，反应完毕后处理得(αR)‑(1S,2S,3R,5S)‑蒎烷二醇‑N‑(N‑三氟乙酸基‑苯基丙胺基)‑1‑氨基‑3‑甲基丁烷‑1‑硼酯(化合物Ⅴ)(2)将(αR)‑(1S,2S,3R,5S)‑蒎烷二醇‑N‑(N‑三氟乙酸基‑苯基丙胺基)‑1‑氨基‑3‑甲基丁烷‑1‑硼酯(化合物Ⅴ)加入甲醇溶液中，搅拌缓慢通入氯化氢气体，减压浓缩出现大量固体，抽滤、得化合物D(αR)‑(1S,2S,3R,5S)‑蒎烷二醇‑N‑苯基丙胺基‑1‑氨基‑3‑甲基丁烷‑1‑硼酯盐酸盐(化合物Ⅲ)(3)将(αR)‑(1S,2S,3R,5S)‑蒎烷二醇‑N‑苯基丙胺基‑1‑氨基‑3‑甲基丁烷‑1‑硼酯盐酸盐(化合物Ⅲ)溶于二氯甲烷溶液中，依次加入吡嗪甲酸(化合物Ⅳ)、缩合剂、缚酸剂搅拌反应，经后处理得(αR)‑(1S,2S,3R,5S)‑蒎烷二醇‑N‑(N‑吡嗪基‑苯基丙胺基)‑1‑氨基‑3‑甲基丁烷‑1‑硼酯(化合物Ⅱ)(4)将(αR)‑(1S,2S,3R,5S)‑蒎烷二醇‑N‑(N‑吡嗪基‑苯基丙胺基)‑1‑氨基‑3‑甲基丁烷‑1‑硼酯(化合物Ⅱ)溶于甲醇中，搅拌加入正己烷，降温在0‑5℃缓慢滴加三氟乙酸水溶液，然后加入异丁基硼酸搅拌反应，反应完毕经后处理后减压浓缩得硼替佐米粗品，再用6倍量乙酸乙酯在氮气保护下，加活性碳脱色，过滤，析晶，抽滤，40℃减压干燥后，得白色无定形固体即为纯净的硼替佐米(化合物Ⅰ)