[发明专利]噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物、其制备方法、药物组合物及用途

摘要

一种噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物及其制备方法、药物组合物和其药理用途，其结构通式如式（I）所示。该类化合物对DPPIV(二肽激肽酶IV)有很好的抑制作用，是较强的DPPIV抑制剂，能间接地提高体内的GLP-1的含量，从而引起体内的一系列的生理作用，起到治疗2型糖尿病的目的作用，有望开发成为新的糖尿病治疗药物。

主权项

1.一种结构式I所示的噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮类化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，及其药学上可接受的盐：其中：n为1～3的整数；R₁、R₂相同或不同且不同时为氢，各自独立地为氢、卤素、CBr₂H、CCl₂H、CF₂H、氰基、CF₃、醛基、(CH₂)_mOR₆、(CH₂)_mNR₆R₇、(CH₂)_mCOOR₈、CONR₉R₁₀、其中，R₁、R₂非必须地连接形成C3～C6亚烷基；m为0～3的整数；R₆、R₇相同或不同，各自独立地选自氢、C1～C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3～C7环烃基、C1～C3烷氧基、4～7元杂环基、C1～C4烷基酰基RCO、C5～C7芳基酰基ArCO、C1～C4烷基磺酰基RSO₂、C5～C7芳基磺酰基ArSO₂、C5～C7芳基酰基亚甲基、5～7元杂芳基酰基亚甲基、苄基、吡啶二亚甲基、C5～C7芳基Ar或5～7元杂芳基；其中，所述C1～C6直链或支链的饱和或不饱和烃基非必须地被一个或多个选自甲磺基、环丙基、羟基取、C1～C3烷氧基、C1～C3烷氧基羰基、环氧丙烷基中的基团所取代；所述杂环基含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子，所述杂环基上亚甲基非必须地被羰基或磺酰基所替换，或者所述杂环基非必须地被一个或多个选自卤素、C1～C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1～C4烷氧基、C1～C4烷氧基羰基、巯基、C1～C4酰基和C5～C7芳基Ar中的基团所取代；所述芳基或苄基非必须地被一个或多个选自卤素、C1～C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1～C4烷氧基、巯基、C1～C4酰基和C5～C7芳基Ar中的基团所取代；所述杂芳基含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子，非必须地被苯基或C5～C7杂芳基并合，或被一个或多个选自卤素、C1～C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1～C4烷氧基、巯基、C1～C4酰基和C5～C7芳基Ar中的基团所取代；R₈选自氢、C1～C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3～C7环烃基；R₉、R₁₀相同或不同，各自独立地选自氢、C1～C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3～C7环烃基、C4～C7杂环基、C5～C7芳基酰基亚甲基、5～7元杂芳基酰基亚甲基、苄基、吡啶二亚甲基、C5～C7芳基Ar或5～7元杂芳基；其中，所述C1～C6直链或支链的饱和或不饱和烃基非必须地被一个或多个选自甲磺基、环丙基、羟基、C1～C3烷氧基、C1～C3烷氧基羰基、环氧丙烷基中的基团所取代；所述杂环基含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子，所述杂环基上亚甲基非必须地被羰基或磺酰基所替换，或者非必须地被一个或多个选自卤素、C1～C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1～C4烷氧基、巯基、C1～C4酰基和C5～C7芳基Ar中的基团所取代；所述芳基或苄基非必须地被一个或多个选自卤素、C1～C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1～C4烷氧基、巯基、C1～C4酰基和C5～C7芳基Ar中的基团所取代；所述杂芳基含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子，非必须地被苯基或C5～C7杂芳基并合，或被一个或多个选自卤素、C1～C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1～C4烷氧基、巯基、C1～C4酰基和C5～C7芳基Ar中的基团所取代；P为0～2的整数；R₁₁、R₁₂、R₁₃相同或不同，各自独立地选自氢、C1～C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3～C7环烃基、苯基或苄基；其中，所述苯基或苄基非必须地被一个或多个选自卤素、C1～C3直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1～C4烷氧基中的基团所取代；为3-7元含氮的杂环基，所述杂环基进一步含有1~3个选自氧、硫和氮的杂原子，所述杂环基上亚甲基非必须地被羰基或磺酰基所替换，且非必须地被1~5个选自氢、C1-C6直链或支链烃基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、酰氨基、羧酸酯基、C1-C4烷氧羰基、巯基、C1～C4烷氧基和羟氨基中的基团所取代；R₃选自NR₁₄R₁₅或其中R₁₄、R₁₅相同或不同，各自独立地为氢、C1～C6直链或支链的饱和或不饱和烃基及烃氧基、C3～C7环烃基、C1~C6烃基氨基、C1~C6烃基氨羟基、C1~C6烃基脒基，C1~C6烃基胍基、苄基、C5～C7芳基Ar或5～7元杂芳基，且所述杂芳基含有1～3个选自氧、硫、氮的杂原子，非必须地被苯基或C5～C7杂芳基并合，或被一个或多个选自卤素、C1～C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1～C4烷氧基、巯基、C1～C4酰基、C5～C7芳基Ar中的基团所取代；为3-7元含氮的杂环基，所述杂环基进一步含有1~4个选自氧、硫和氮的杂原子，且被1~5个选自氢、C1-C6直链或支链烃基、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、酰氨基、羧酸酯基、C1-C4烷氧羰基、巯基、脒基、胍基和羟氨基中的基团所取代；R₄、R₅相同或不同，各自独立地为氢、卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基、C1-C4磺酰基、C1-C4磺酰氨基、氨基酰基或C1-C4直链或支链烷基取代的磺酰基；所述的卤素为氟、氯、溴或碘。