[发明专利]2-氨基-4-羰基-7-（3,4-二甲氧苯甲基）-5-乙烯基-6,7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的制法

摘要

一种培美曲塞二钠中间体：2-氨基-4-羰基-7-（3,4-二甲氧苯甲基）-5-乙烯基-6,7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶的制法，它是将丙二酸单甲酯酰氯和氯化铵反应制得甲氧羰基乙酰胺，将甲氧羰基乙酰胺和1-溴代-2-丁烯反应制得N-丁-2-烯基甲氧羰基乙酰胺，将其与4-溴甲基-1,2-二甲氧基苯反应制得N-丁-2-烯基-N-（3,4-二甲氧基苯甲基）甲氧羰基乙酰胺，然后，在Mn（OAc）2和Cu（OAc）2存在下成环制得1-（3,4二甲氧基苯甲基）-2-羰基-3-甲酯基-4-乙烯基吡咯，再与P2S5反应得到1-（3,4二甲氧基苯甲基）-2-硫代-3-甲酯基-4-乙烯基吡咯，最后，将其与盐酸胍反应制得2-氨基-4-羰基-7-（3,4-二甲氧基苯基）-5-乙烯基-6,7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。它可以很容易地制备培美曲塞二钠。

主权项

一种2‑氨基‑4‑羰基‑7‑（3,4‑二甲氧苯甲基）‑5‑乙烯基‑6,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2，3‑d]嘧啶的制法，其特征是包括如下步骤：步骤（1）：将氯化铵置于反应瓶中，加入二氯甲烷作溶剂，二氯甲烷用量为反应物总质量的5‑6倍，加入三乙胺，冰浴条件下搅拌，滴加丙二酸单甲酯酰氯（化合物1），反应7‑8个小时，过滤，滤液用乙酸乙酯重结晶即得到甲氧羰基乙酰胺（化合物2），所述的丙二酸单甲酯酰氯与氯化铵、三乙胺的投料摩尔比是1:1.5‑1.7:1.5；步骤（2）：将甲氧羰基乙酰胺溶于其质量10‑12倍的二甲基甲酰胺（DMF）中，室温条件下搅拌，加入三乙胺，20分钟后再加入1‑溴代‑2‑丁烯，搅拌反应4个小时，点板监测反应结束，用水和乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干得到N‑丁‑2‑烯基甲氧羰基乙酰胺，即化合物3，所述的甲氧羰基乙酰胺与1‑溴代‑2‑丁烯、三乙胺的投料摩尔比是1:0.9‑1:2；步骤（3）：N‑丁‑2‑烯基甲氧羰基乙酰胺与4‑溴甲基‑1,2‑二甲氧基苯（化合物4）反应:先将以上两个原料溶于四氢呋喃，四氢呋喃的用量为两个原料总质量的5‑6倍，再加入三乙胺，然后在40℃条件下缓慢滴加4‑二甲氨基吡啶（DMAP），在滴加的同时可观察到溶液的变化，TLC监测反应情况，搅拌3h，点板观察，若反应没完成，可延长时间，反应结束后过滤，滤液用水和乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干后得到N‑丁‑2‑烯基‑N‑（3,4‑二甲氧基苯甲基）甲氧羰基乙酰胺，即化合物5，所述的N‑丁‑2‑烯基‑N‑（3,4‑二甲氧基苯甲基）甲氧羰基乙酰胺与4‑溴甲基‑1,2‑二甲氧基苯、三乙胺的投料摩尔比是1:1‑1.1:11；步骤（4）：将Mn（OAc）2和Cu（OAc）2溶于醋酸溶液中，再加入N‑丁‑2‑烯基‑N‑（3,4‑二甲氧基苯甲基）甲氧羰基乙酰胺，室温搅拌反应过夜，点板监测反应结束后，将反应液倒入乙醚中，乙醚用量为N‑丁‑2‑烯基‑N‑（3,4‑二甲氧基苯甲基）甲氧羰基乙酰胺质量的8‑10倍，搅拌，然后用10%的硫代硫酸钠水溶液洗涤，静置分层，有机相浓缩至干后得到1‑（3,4二甲氧基苯甲基）‑2‑羰基‑3‑甲酯基‑4‑乙烯基吡咯，即化合物6. 所述的N‑丁‑2‑烯基‑N‑（3,4‑二甲氧基苯甲基）甲氧羰基乙酰胺与Mn（OAc）2和Cu（OAc）2的投料摩尔比是1:2:1；步骤（5）：第四步所得的化合物6不稳定，在光照条件下即可发生氧化反应，因此，将2位的氧代替换为硫代基团，稳定性明显增强，具体步骤如下：将1‑（3,4二甲氧基苯甲基）‑2‑羰基‑3‑甲酯基‑4‑乙烯基吡咯和P2S5溶解于干燥的四氢呋喃中，四氢呋喃的用量为两个反应物总质量的5‑6倍，加热回流，TLC监测反应情况，反应结束后，反应液冷却至室温，过滤，滤液干燥后的产物：1‑（3,4二甲氧基苯甲基）‑2‑硫代‑3‑甲酯基‑4‑乙烯基吡咯,即化合物7， 所述的1‑（3,4二甲氧基苯甲基）‑2‑羰基‑3‑甲酯基‑4‑乙烯基吡咯与P2S5的投料摩尔比是1:1.2‑1.3；步骤（6）：将盐酸胍和甲醇钠溶于干燥的甲醇中，无水甲醇的用量为盐酸胍和甲醇钠总质量的5‑6倍，室温条件下搅拌反应30min后，加入1‑（3,4二甲氧基苯甲基）‑2‑硫代‑3‑甲酯基‑4‑乙烯基吡咯，再搅拌反应1h，停止搅拌，蒸馏除去甲醇后加入水，水的用量为上述所用甲醇质量的50‑60%，煮沸30min，过滤后得到产物2‑氨基‑4‑羰基‑7‑（3,4‑二甲氧基苯基）‑5‑乙烯基‑6,7‑二氢‑3H‑吡咯并[2，3‑d]嘧啶，即化合物8，所述的1‑（3,4二甲氧基苯甲基）‑2‑硫代‑3‑甲酯基‑4‑乙烯基吡咯与盐酸胍、甲醇钠的投料摩尔比是1:5‑5.5:5。