[发明专利]帕拉米韦中间体及类似物的制备方法

摘要

本发明公开了一种帕拉米韦中间体及类似物的制备方法，包括如下步骤：1）开环拆分：氯化氢甲醇溶液中氯化氢的重量百分比浓度为20%～30%；2）氨基保护：反应中碱性试剂为水溶性碳酸盐溶液；3）加成环合并精制：以水溶性碳酸盐或者碳酸氢盐为碱性试剂，加热，加入N-羟基-取代基的丁亚胺酰氯反应后，加入氢氧化钠水解，再酸化，加入叔丁胺进行精制；4）精制后再酯化：用原甲酸三甲酯和盐酸甲醇酯化，得到帕拉米韦中间体及类似物；同时，在碱性试剂下对溶液中脱去保护基的结构再次氨基保护，碱性试剂为水溶性碳酸盐溶液。本发明成本低廉，绿色环保，适用于工业化大生产，制备所得的中间体产品纯度高，收率相对偏差小。

主权项

1.一种帕拉米韦中间体及类似物的制备方法，包括如下步骤：1）开环拆分：以（±）2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮为起始原料，加氯化氢甲醇溶液进行开环，然后用L-酒石酸拆分，三乙胺中和，沉淀析晶得到（1S,4R）构型的拆分产物L-酒石酸盐，所述氯化氢甲醇溶液中氯化氢的重量百分比浓度为20%～30%；2）氨基保护：将拆分所得L-酒石酸盐，通过引入二碳酸二叔丁酯、苄氧酰氯或苄氯，在碱性试剂下与L-酒石酸盐中的氨基反应得到叔丁氧羰基、苄氧羰基或苄基保护的氨基保护产物，反应中所用的碱性试剂为水溶性碳酸盐溶液；3）加成环合并精制：将所得氨基保护产物，以水溶性碳酸盐或者碳酸氢盐为碱性试剂，加热至80～110℃，加入通式（Ⅱ）所示的N-羟基-取代基的丁亚胺酰氯进行加成环合反应，反应完成后，降至20～30℃，向反应溶液中加入氢氧化钠进行水解，再酸化，加入叔丁胺进行精制，得到羧酸的叔丁铵盐；4）精制后再酯化：用原甲酸三甲酯和氯化氢甲醇酯化，得到具有通式（I）所示的化合物；同时在此反应中，在碱性试剂下对溶液中脱去保护基的结构再次氨基保护，所述碱性试剂为水溶性碳酸盐溶液；R¹表示C_4~8烷基或烷基取代的芳基，R²表示叔丁氧羰基、苄氧羰基或苄基。