[发明专利]一种酪氨酸激酶抑制剂PCI-32765的合成方法

摘要

本发明公开了一种酪氨酸激酶抑制剂PCI-32765的合成方法包括以下步骤：1）化合物10与化合物15发生偶联反应得到化合物6；2）化合物6与化合物16反应得到化合物11的过程中，我们选择了更为理想的催化剂；3）化合物11通过保护得到化合物12；4）化合物12选择性脱保护得到化合物13；5）化合物13仅剩下唯一可供化合物17进攻的位置，得到非常纯的化合物14；6）脱掉保护基得到PCI-32765。通过上述方式，本发明能够抑制作为B细胞主要受体信号的酪氨酸激酶，不仅能抑制血细胞的生成且毒副作用较小，且反应条件温和，操作简单，便于纯化，成本低廉，环境友好，适合规模化生产。

主权项

一种酪氨酸激酶抑制剂PCI‑32765的合成方法，其特征在于：其合成方法包括以下步骤：1）、碱性试剂存与催化剂存在条件下，在合适的溶剂中，化合物10（3‑溴‑3H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑胺）与化合物15碱性试剂发生偶联反应得到化合物6（3‑(4‑苯氧苯氧)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑胺）；2）、化合物6（3‑(4‑苯氧苯氧)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑胺）与化合物16碱性催化剂反应得到化合物11（(R)‑3‑(4‑氨基‑3‑(4‑苯氧苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑1‑基)哌啶‑1‑羧酸叔丁酯）；3）、化合物11（(R)‑3‑(4‑氨基‑3‑(4‑苯氧苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑1‑基)哌啶‑1‑羧酸叔丁酯）通过保护得到化合物12（(R)‑ 3‑(3‑(4‑苯氧苯基)‑4‑(2,2,2‑三氟乙酰胺基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑1‑基) 哌啶‑1‑羧酸叔丁酯）；4）、化合物12（(R)‑ 3‑(3‑(4‑苯氧苯基)‑4‑(2,2,2‑三氟乙酰胺基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑1‑基) 哌啶‑1‑羧酸叔丁酯）选择性脱保护得到化合物13（（R）‑2,2,2‑三氟‑N‑(3‑(4‑苯氧苯基)‑1‑(哌啶‑3‑基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑基)乙酰胺）；5）、化合物13（（R）‑2,2,2‑三氟‑N‑(3‑(4‑苯氧苯基)‑1‑(哌啶‑3‑基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑基)乙酰胺）仅剩下唯一可供化合物17溶剂进攻的位置，得到非常纯的化合物14（(R)‑N‑(1‑(1‑丙酰酰基哌啶‑3‑基)‑3‑(4‑苯氧苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑基)‑2,2,2‑三氟乙酰胺）；6）、化合物14（(R)‑N‑(1‑(1‑丙酰酰基哌啶‑3‑基)‑3‑(4‑苯氧苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑基)‑2,2,2‑三氟乙酰胺）脱掉保护基得到PCI‑32765。