[发明专利]一种头孢唑兰的制备方法

摘要

本发明公开了一种头孢唑兰的制备方法，包括7-氨基-3-[(3-咪唑并[1,2-b]哒嗪)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐、头孢唑兰粗品和头孢唑兰精品的合成三大步骤。本发明的优点在于：本发明制备方法简单易控，产品头孢唑兰纯度和收率较高，分别为纯度大于95%，收率43%。

主权项

1.一种头孢唑兰的制备方法，其特征在于：包括以下3步骤反应：（1）在三口烧瓶中加入7-氨基头孢烷酸和二氯甲烷，室温下搅拌混匀，滴加六甲基二硅氮烷，氮气吹扫下升温至38-42℃回流，回流反应6-10h，反应结束；将反应料降温至5℃，在此温度下滴加三甲基碘硅烷，滴加结束后，升温至20℃，保温反应8h；再对物料降温至0℃，氮气保护下加入咪唑并[1,2-b]哒嗪，在此温度下保温反应3-5h，由TLC跟踪反应结束；在0℃以下滴加甲醇，产生大量黄色固体，滴加结束后继续保持上述温度搅拌15min，抽滤，用甲醇洗涤得黄色固体；将该黄色固体加入盐酸溶液中充分搅拌30min，用氨水调pH=2-2.5，冰箱冷藏24h，过滤，甲醇洗涤，真空干燥后得、7-氨基-3-[(3-咪唑并[1,2-b]哒嗪)甲基]头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐（Ⅰ）；化合物（Ⅰ）                                                    化合物(Ⅱ)（2）三口烧瓶中，室温下加入二氯甲烷，搅拌下依次加入化合物（Ⅰ）、头孢唑兰活性硫酯、三正丁胺，室温搅拌反应23-25h，过滤除去不溶物，将滤液加入甲基环己烷中，析出松散固体，加料结束后，继续室温搅拌1h，过滤，丙酮洗涤，真空干燥得7 β-[2-(5-氨基-1,2,4 –噻二唑-3-基)-2(Z)-甲氧亚氨基乙酰胺基]-3-[(咪唑并[1,2-b]哒嗪嗡-1-基)甲基] -3-头孢烯-4-羧酸(Ⅱ) 粗品，即头孢唑兰粗品；（3）将上述头孢唑兰粗品加入纯化水溶解，用氨水调节pH至6.0-6.5之间，充分搅拌后固体溶解，得深棕色溶液；将溶液上硅胶柱吸附后，再用洗脱剂洗脱，由TLC跟踪检测，合并相同馏分，收集的馏分于50℃以下，在50℃和-0.09 MPa的真空下减压浓缩，浓缩至至刚有固体析出停止，将浓缩液加入甲乙基酮中，出现絮状固体，过滤，用甲乙基酮洗涤滤饼，真空干燥得头孢唑兰精品。