[发明专利]一种吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法

摘要

本发明公开了一种吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物的制备方法，以4-X-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、苯磺酰氯、氢化钠、正丁基锂、碱试剂、卤代烃等为原料，在催化剂四三苯基膦钯等的共同作用下，经过三步反应得到目的产物4-X-6-R1-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶。本发明极大地简化了反应过程和后处理过程，操作简单，反应条件温和。本发明产品的综合收率达到87％以上，产品纯度达到99％以上，较现有40％的收率，具有显著的提升，适合大规模工业化生产。

主权项

一种吡咯并[2，3‑d]嘧啶衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)将氢化钠和反应溶剂的混合物冷却到‑20℃～室温，缓慢地加入溶解于上述反应溶剂的4‑X‑7H‑吡咯并[2，3‑d]嘧啶溶液，搅拌，直到氢气产生，再加入苯磺酰氯，反应加热到室温，搅拌1～1.5h，过滤，干燥得到中间体4‑X‑7‑苯磺酰基‑7H‑吡咯并[2，3‑d]嘧啶；2)将碱试剂和四氢呋喃的混合液冷却到‑60℃以下，缓慢加入正丁基锂溶液，反应液升温到‑10～0℃，搅拌10～30min，冷却到‑60℃以下，缓慢地加入溶解于四氢呋喃的4‑X‑7‑苯磺酰基‑7H‑吡咯并[2，3‑d]嘧啶，之后加入催化剂四三苯基膦钯和卤代烃，将反应混合物回流下搅拌至反应完成，经过萃取，干燥，真空浓缩，得到中间体4‑X‑6‑R1‑7‑苯磺酰基‑7H‑吡咯并[2，3‑d]嘧啶；3)将碱试剂和溶解于反应溶剂中的4‑X‑6‑R1‑7‑苯磺酰基‑7H‑吡咯并[2，3‑d]嘧啶的混合液，搅拌1～16h，经过分离，洗涤、干燥，提纯，生成目的产物4‑X‑6‑R1‑7H‑吡咯并[2，3‑d]嘧啶；其中，步骤1)中氢化钠∶苯磺酰氯∶4‑X‑7H‑吡咯并[2，3‑d]嘧啶的物质的量比为1.5～2∶1～2∶1；步骤2)中正丁基锂∶4‑X‑7‑苯磺酰基‑7H‑吡咯并[2，3‑d]嘧啶∶卤代烃∶四三苯基磷钯的物质的量比为1～2∶1～1.5∶1～1.5∶0.01～0.1；步骤3)中碱试剂与4‑X‑6‑R1‑7‑苯磺酰基‑7H‑吡咯并[2，3‑d]嘧啶的物质的量比为5～1∶1；X为卤素、羟基或氨基，R1为甲基、苯基或卤素。