[发明专利]一种坎地沙坦酯的合成方法

摘要

本发明公开了一种坎地沙坦酯的合成方法，通过酯化反应，还原反应，烷氧羰基化反应，硝基化反应，N-烷基化反应，催化氢化反应，环合反应，水解反应，缩合反应，脱保护反应合成坎地沙坦酯。本发明起始原料为2-硝基-苯甲酸，避免了使用叠氮化钠及四氮唑环的合成，在缩合反应中使用活化剂四丁基溴化铵，催化氢化反应中使用钯碳，整个反应体系条件温和，选择了适合的结晶溶剂，因此减少了杂质的出现，降低了成本，降低了环境污染，提高了收率和产品质量，适合于规模化生产。

主权项

1.一种坎地沙坦酯的合成方法，包括如下的合成路线和步骤：；上述反应式中，R为C1-C6的低级烷基；（1）以2-硝基-苯甲酸（Ⅰ）为起始原料，在催化剂作用下与醇发生酯化反应生成2- 硝基-苯甲酸酯（Ⅱ）；（2）化合物Ⅱ在还原剂作用下发生还原反应生成2-氨基-苯甲酸酯（Ⅲ）；（3）化合物Ⅲ在碱性条件下与烷氧羰基化试剂反应生成2-乙氧羰基-氨基-苯甲酸酯（Ⅳ）；化合物Ⅳ在一定温度下与硝酸乙酰酯发生硝基化反应生成2-乙氧羰基氨基-3-硝基苯甲酸酯（Ⅴ）；（4）化合物Ⅴ与N-（三苯基甲基）-5-（4’-溴甲基联苯-2-基）四氮唑在一定的有机溶剂中发生N-烷基化反应生成2-[N-(乙氧羰基)-N-[[2`-(N`-三苯甲基)-四氮唑-5-基][1,1`-联苯]-4-基]甲基]-3-硝基苯甲酸酯（Ⅵ）；（5）化合物Ⅵ在还原剂作用下发生还原反应生成2-[N-(乙氧羰基)-N-[[2`-(N`-三苯甲基)-四氮唑-5-基][1,1`-联苯]-4-基]甲基]-3-氨基苯甲酸酯（Ⅶ）；（6）化合物Ⅶ在催化条件下发生咪唑环的环合反应生成2-乙氧基-1-[[2`-(N`-三苯甲基)-四氮唑-5-基][1,1`-联苯]-4-基]甲基]-1-H-苯并咪唑-7-羧酸酯（Ⅷ）；（7）化合物Ⅷ在碱性条件下水解生成2-乙氧基-1-[[2`-(N`-三苯甲基)-四氮唑-5-基][1,1`-联苯]-4-基]甲基]-1-H-苯并咪唑-7-羧酸（Ⅸ）；化合物Ⅸ与1-氯乙基环己基碳酸酯在活化剂作用下缩合生成2-乙氧基-1-[[2`-(N`-三苯甲基)-四氮唑-5-基][1,1`-联苯]-4-基]甲基]-1-H-苯并咪唑-7-羧酸1-(环己氧羰基氧基)乙酯（Ⅹ）；（8）化合物Ⅹ在甲苯、甲醇混合溶剂中脱保护生成坎地沙坦酯。