[发明专利]具有MEK抑制功能的化合物及其制备方法与应用

摘要

本发明公开了具有MEK抑制功能的化合物及其制备方法与应用。本发明化合物，结构如式I。本发明化合物的制备，主要采用Pechmann反应形成香豆素环，再进行不同位点的结构修饰。本发明化合物与MEK的结合实验中，结合活性最高达到54.57nM；对黑色素瘤细胞A375的抗增殖作用IC₅₀值达到1.23μM；对结肠癌细胞HT-29的抗增殖作用IC₅₀值达到2.13μM，活性高于阳性对照U0126。本发明设计并合成了一类新结构类型的香豆素类具有MEK抑制功能的化合物，表现出良好的MEK结合活性、MEK抑制活性、ERK通路抑制活性、抗肿瘤作用和抗病毒作用，有广阔的应用价值。式I

主权项

1.具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐，式I其中，R₁为氢，芳基亚甲基或取代芳基亚甲基，杂环或稠杂环，1到10个碳的直链、支链烷基或取代烷基，OR₅，SR₅，NR₅，COR₆或CSR₆；R₂为氢，1到4个碳的直链、支链烷基或取代烷基，环烷烃基，芳基亚甲基或取代芳基亚甲基，苯基或取代苯基，杂环或稠杂环，羧基，氰基，卤素，酰胺基，硝基，醛基，OR₅，SR₅或NR₅；R₃为氢，卤素，羟基，烷氧基，氰基，硝基或醛基；R₄为氢，1到4个碳的直链、支链烷基或取代烷基，环烷烃基，烯基，CR₇R₇R₅，SCONR₅R₈，OCSNR₅R₈，(1到4个碳的烷基)OCONR₅R₈，NR₁₂SO₂R₅，NR₅COOR₁₃，NR₅COR₅OCOR₈，NR₅CH₂CHR₁₁，NCONR₅R₈CH₂CHR₁₁，NR₅C=NHNR₅，NCONR₅OCH₂CH₂CHR₁₁，NR₅COR₅，NR₅COR₉，NR₅CH₂CH₂OR₈，COR₅，CHR₅R₅，CH₂NR₅R₈，CH₂NR₅COOR₁₃，CN，CH=NOR₅，CH₂OPO(OR₅)(OR₈)，CH₂NHCH₂CHR₁₀，COR₉，CHR₅，CHR₅CN，CHR₅COOR₅，CHR₉R₁₀，CHR₅OCONR₅R₈，CH₂NHCH₂CHR₁₁，(1到4个碳的烷基)C(O)，R₉，OR₉，SR₅，NR₅，OR₅，SOR₅，SO₂R₅，SO₂R₅，CH₂R₅，CR₁₂R₁₂R₉，CH₂NR₅COOR₈，(1到3个碳的烯烃基)OR₅，(1到2个碳的烯烃基)OR₉，CR₅R₁₂R₈，CR₅R₁₂R₉，CR1₂R₅PO(OR₅)(OR₈)，COCONR₅R₈，C=CR₁₀，CN，CF₂R₉，CH₂SOR₅，CH₂SOR₉，NR₅R₈，NR₅R₉，NR₅COR₈，CR₅COR₉，OCONR₅R₈，CR₁₂R₅CONR₅R₈，CH₂NR₅R₈，CONR₅R₈，CH₂SR₉，NR₅CONR₅R₈，OCOR₅或OSO₂R₅；R₅为氢，羟基，卤素，1到4个碳的直链、支链烷基或取代烷基，环烷烃基，烷氧基，芳基或取代芳基；R₆为氢，羟基，卤素，氨基或取代胺基，烷基或取代烷基，烷氧基，芳基或取代芳基；R₇为氢或卤素；R₈为氢，1到4个碳的直链、支链烷基或取代烷基，环烷烃基，芳基或取代芳基；R₉为杂环或稠杂环；R₁₀为氢，1到4个碳的直链、支链烷基或取代烷基，环烷烃基，三甲基硅基或SO₂R₁₁；R₁₁为氢，1到4个碳的直链、支链烷基或取代烷基，环烷烃基或苯基；R₁₂为氢，卤素，1到4个碳的直链、支链烷基或取代烷基，环烷烃基或苯基；R₁₃为氢，羟基，1到4个碳的直链、支链烷基或取代烷基，环烷烃基或苯基；这里，1到10个碳的直链、支链烷基及取代烷基、环烷烃基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、丁-2-基、正戊基、羟甲基、甲氧羟甲基、环丙基以及环丙基甲基；芳基或取代芳基，包括苯基，对甲基苯基；芳基亚甲基或取代芳基亚甲基，包括苄基，对氟苄基以及4-硝基苄基；杂环或稠杂环，包括咪唑-2-基、四氢吡咯-2-基、吲哚-3-基以及苯并噻唑-2-基。