[发明专利]恩替卡韦及其制备方法

摘要

本发明提供了一种恩替卡韦的合成方法，它包括将（3R，4S）-4-苄氧-3-亚甲基苄氧-2-（2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊环）-茂醇与6-苄氧基鸟嘌呤反应制备6-苄氧-9-[（1S，2S，3R，4S）-4-苄氧-3-亚甲基苄氧-（2，2-二甲基-1，3-二氧戊环）]茂基-9H-鸟嘌呤（产物1）；随后经两步反应先后制得16（（1S，2R，3S，5S）-6-苄氧-9H-鸟嘌呤-3-（苄氧）-2-（亚甲基苄氧）茂基甲醇（产物2）和6-苄氧-[（1S，3R，4S）-4-苄氧-亚甲基苄氧-2-亚甲基环茂基-9H-鸟嘌呤（产物3），最后获得（1S，3R，4S）-9-[4-羟基-3-（羟甲基）-2-亚甲基环戊基]-9H-鸟嘌呤（恩替卡韦）的步骤。该方法具有产率高、成本低、操作简单和适合大规模生产的特点。本发明还提供了通过这种合成方法制备的恩替卡韦。

主权项

一种恩替卡韦，它是通过以下步骤合成的：（1）将 6‑苄氧基鸟嘌呤、无水四氢呋喃加入到容器中，加热回流充分溶解,氮气保护下加入（3R，4S）‑4‑苄氧‑3‑亚甲基苄氧‑2‑（2，2‑二甲基‑[1，3]‑二氧戊环）‑茂醇）、三苯基磷和无水四氢呋喃，搅拌1小时，滴加偶氮二羧酸二乙酯（DEAD）的四氢呋喃溶液，DEAD滴加完毕后，加入粉末状4A分子筛，升温搅拌12小时，完全反应后，过滤除去体系中的不溶物，滤液旋蒸，得土黄色固体粗产物，粗产物经柱层析分离得产物1；（2）在反应容器中加入产物1和无水甲醇，室温下向该溶液滴加浓盐酸（37%），磁力搅拌反应3小时，室温下减压除去溶剂，加入无水甲醇将残余物溶解，冰浴，磁力搅拌，缓慢加入高碘酸钠的水溶液，滴加完毕后，升至室温，继续搅拌两小时，加入硼氢化钠，室温搅拌两小时，将体系过滤，滤液旋蒸，得淡黄色固体粗产物，粗产物经柱层析分离得产物2；（3）向反应容器中加入二氯甲烷、产物2以及4‑二甲胺基吡啶，氮气保护，磁力搅拌，冰浴至0℃，向体系缓慢滴加甲基磺酰氯，滴加完毕后，0℃下搅拌1小时，升至室温，搅拌3小时，加入二氯甲烷稀释体系，再依次用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液，无水硫酸镁干燥有机层，过滤，滤液旋蒸除去溶剂，得黄色油状液体，柱层析分离得到甲基磺酸根取代的中间体，将此中间体溶于无水DMF中；（4）将氢化钠溶于无水DMF中，氮气保护，磁力搅拌，滴加2‑甲氧基乙醇，室温搅拌一小时，降温至零度，加入上述中间体的DMF溶液，0℃下搅拌4小时，加入水稀释体系，产物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋蒸除去溶剂，得到黄色固体粗产物，粗产物柱层析分离得白色固体产物3；和（5）将产物3和甲醇加入到反应容器中，磁力搅拌，室温滴加5mol/L盐酸，滴加完毕后，升温至55℃，反应6小时，冷却，用饱和碳酸氢钠溶液（PH=8.5）将体系的PH值调至7.0，加入乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋蒸除去溶剂，得到黄色固体粗产物，将所得粗产物溶于无水二氯甲烷，磁力搅拌，氩气保护，冷却到零下78℃，用双头针加入1M三氯化硼，控制加入时间大于半小时，三氯化硼滴加完毕后，体系在该温度下搅拌3小时，再升温至零下40℃，继续搅拌一个半小时，直至体系中的固体完全消失，重新降温到零下78℃，缓慢加入无水甲醇，升至室温，减压浓缩，再次加入甲醇，重复上一操作得到粗产物，将粗产物溶于水，用乙醚萃取，水层用2mol/L的氢氧化钠溶液将PH值调至7.0，然后减压浓缩，过滤析出的固体，用冷水洗涤，干燥得乳黄色絮状粗产物，粗产物用热水重结晶，得到白色晶体最终产物恩替卡韦。