[发明专利]一种高光学纯度的核苷类中间体的制备方法

摘要

本发明公开了一种高光学纯度的核苷类中间体的制备方法，包括光延反应、脱保护基反应、形成三氮唑的反应、氨化反应以及后处理各单元过程。本发明不经过复杂的酰基化或者氯化过程；避免了使用价格昂贵、用量大的有机硅试剂作为保护基团，降低了工艺成本。本发明生产工艺流程简短，生产成本低，能够得到高得率的高光学纯度的中间体。

主权项

一种高光学纯度的核苷类中间体的制备方法，包括光延反应、脱保护基反应、形成三氮唑的反应、氨化反应以及后处理各单元过程，其特征在于：所述光延反应是以（2R,5R)‑5‑羟基‑[1,3]氧硫杂环戊烷‑2‑羧酸(2S‑异丙基‑5R‑甲基‑1R‑环己基)酯和3‑苄基‑2,4‑(1H,3H)‑嘧啶二酮为原料，在偶氮试剂和三元取代膦的存在下于溶剂中0‑50℃反应8‑24小时得到中间体I；（2R,5R)‑5‑羟基‑[1,3]氧硫杂环戊烷‑2‑羧酸(2S‑异丙基‑5R‑甲基‑1R‑环己基)酯和3‑苄基‑2,4‑(1H,3H)‑嘧啶二酮的摩尔比为1：1‑10；所述偶氮试剂选自偶氮二甲酸二异丙酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酰二哌啶或偶氮二甲酰胺，偶氮试剂的摩尔量与（2R,5R)‑5‑羟基‑[1,3]氧硫杂环戊烷‑2‑羧酸(2S‑异丙基‑5R‑甲基‑1R‑环己基)酯摩尔量之比为1：1‑20；所述三元取代膦选自三苯基膦、三正丁基膦、三甲基膦、三环己基膦或三辛酸基膦，三元取代膦的摩尔量与（2R,5R)‑5‑羟基‑[1,3]氧硫杂环戊烷‑2‑羧酸(2S‑异丙基‑5R‑甲基‑1R‑环己基)酯摩尔量之比为1：1‑10；所述溶剂选自1,2‑氯乙烷、1,1‑二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃中的一种或几种；所述脱保护基反应是将所述中间体I置于碱的醇溶液中在氩气保护下于室温下搅拌0.5‑4小时得到中间体II；所述形成三氮唑的反应是向溶剂中加入中间体II、1,2,4‑三氮唑和三氯氧磷，在有机碱的存在下于0‑60℃反应14‑24小时得到三氮唑类化合物即为中间体III；中间体II和1,2,4‑三氮唑的摩尔比为1：1‑10，中间体II和三氯氧磷的摩尔比为1：0.5‑5，三氯氧磷和有机碱的摩尔比为1：1‑10；所述溶剂选自无水乙腈、丙腈、N,N′‑二甲基甲酰胺、1,4‑二氧六环、1,2‑二氯乙烷、三氯乙烷或四氯化碳；所述有机碱选自三乙醇胺、三乙胺、乙二胺或二异丙胺；所述氨化反应是将0.1mol的中间体III溶解于溶剂中，再加入质量浓度为25‑30%的氨水溶液20‑50ml，于0‑80℃反应14‑25小时得到目标产物化合物I，为拉米夫定的中间体；所述溶剂选自1,4‑二氧六环、N,N′‑二甲基甲酰胺或四氢呋喃；所述溶剂和所述氨水溶液的体积比为2：0.5‑4。