[发明专利]一种帕托珠利的制备方法

摘要

本发明涉及一种抗球虫病药物帕托珠利的制备方法，该方法包括3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-硝基苯的合成、3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-苯胺的合成、3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-苯基异氰酸酯的合成、1-[3-甲基-4-（4-三氟甲硫基苯氧基）-间甲苯基]-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮的合成和帕托珠利的合成五个步骤。反应路线中不使用雷尼镍、异氰酸甲酯、氯甲酰异氰酸酯、光气、固体光气和水合肼等危险品，操作安全可靠；所用原料易得，生产成本低廉、污染低，生产过程环境友好；制备方法简单，不需要特殊设备，产品帕托珠利总收率达60%以上，易于规模化工业生产。

主权项

一种帕托珠利的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)3‑甲基‑4‑（4‑三氟甲硫基苯氧基）‑硝基苯的合成：将对三氟甲硫基苯酚、碱性催化剂和二甲亚砜按1：(1~1.6)：(4~10)的摩尔比投入到反应容器中，在70~100℃下缓慢滴加27%~47%质量浓度的2‑氯‑5‑硝基甲苯的二甲亚砜溶液，所述对三氟甲硫基苯酚：2‑氯‑5‑硝基甲苯的摩尔比为1：（1~1.2），滴完后，120~180℃反应4~6h，反应完成后减压浓缩，加水，冷却析出沉淀，过滤干燥，石油醚重结晶得3‑甲基‑4‑（4‑三氟甲硫基苯氧基）‑硝基苯；(2)3‑甲基‑4‑（4‑三氟甲硫基苯氧基）‑苯胺的合成：将步骤（1）制备的3‑甲基‑4‑（4‑三氟甲硫基苯氧基）‑硝基苯、铝粉、氯化铵和C1~C4低度级脂肪醇按1：(2.5~3.5)：(2.5~3.5)：(15~20)的摩尔比投入到反应器中，加热回流反应12~16h，反应完成后过滤并用少量C1~C4低度级脂肪醇洗涤，对滤液减压浓缩，加水，冷却析出沉淀，过滤并干燥滤饼得3‑甲基‑4‑（4‑三氟甲硫基苯氧基）‑苯胺；(3)3‑甲基‑4‑（4‑三氟甲硫基苯氧基）‑苯基异氰酸酯的合成：将步骤（2）制备的3‑甲基‑4‑（4‑三氟甲硫基苯氧基）‑苯胺、二碳酸二叔丁酯、4‑二甲氨基吡啶和溶剂按1：(1~1.5)：(0.02~0.2)：(6~15)的摩尔比投入到反应器中，所述溶剂为二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃，室温搅拌反应3~5h，反应完成后减压蒸馏蒸除溶剂，继续减压蒸馏，收集温度为142~150℃、压力为40Pa条件下的馏分，冷却固化，得3‑甲基‑4‑（4‑三氟甲硫基苯氧基）‑苯基异氰酸酯；(4)1‑[3‑甲基‑4‑（4‑三氟甲硫基苯氧基）‑间甲苯基]‑1,3,5‑三嗪‑2,4,6‑三酮的合成：将步骤（3）制备的3‑甲基‑4‑（4‑三氟甲硫基苯氧基）‑苯基异氰酸酯、甲基脲和丙酮按1：(1.1~1.3)：(5~10)的摩尔比投入到反应器中，加热回流反应5~8h，反应完成后冷却，过滤，对滤液减压浓缩，浓缩液溶于碳酸二乙酯中，缓慢滴加18%~35%质量浓度醇钠的无水醇溶液，所述3‑甲基‑4‑（4‑三氟甲硫基苯氧基）‑苯基异氰酸酯：碳酸二乙酯：醇钠的摩尔比为1：(7~12)：（1.5~3），常温搅拌反应2~4h，蒸馏除去醇溶剂80%以上，加热回流反应8~12h，反应完成后减压浓缩，将浓缩液倒入冰水中并调pH 7~8，固体析出，过滤并干燥得1‑[3‑甲基‑4‑（4‑三氟甲硫基苯氧基）‑间甲苯基]‑1,3,5‑三嗪‑2,4,6‑三酮；(5)帕托珠利的合成：将步骤（4）制备的1‑[3‑甲基‑4‑（4‑三氟甲硫基苯氧基）‑间甲苯基]‑1,3,5‑三嗪‑2,4,6‑三酮、10%质量浓度的次氯酸钠水溶液和四氢呋喃投入到反应器中，所述1‑[3‑甲基‑4‑（4‑三氟甲硫基苯氧基）‑间甲苯基]‑1,3,5‑三嗪‑2,4,6‑三酮：次氯酸钠：四氢呋喃的摩尔比为1：（0.4~0.6）：(5~8)，室温搅拌反应3~5h，反应完成后减压浓缩，将浓缩液加入到冷却水中冷却并过滤析出的固体，将滤出的固体用醇类溶剂重结晶得帕托珠利。