[发明专利]作为蛋白激酶Mek抑制剂的苯并五元杂环化合物及其制备方法和用途

摘要

本发明涉及式(I)的化合物及其药物学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中R¹、R²、R³、W、Q、X₁、X₂、X₃如说明书中所定义。这类化合物是蛋白激酶抑制剂，尤其是蛋白激酶抑Mek抑制剂，并且可用于治疗哺乳动物中癌症和炎症。本发明还公开了式(I)化合物的制备方法以及包含所述化合物的药物组合物。

主权项

1.式I的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物。 其中， R¹,R²和R³各自独立地选自各自独立地选自氢、卤素、-CN、C1-C10烷基、-CF₃、-OCF₃、-OC1-C10烷基、-S(O)_mC1-10烷基、-SO₂N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)C(=O)(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)C(=O)O(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)C(=O)N(C1-C10烷基)、-C(=O)C1-C10烷基、-C(=O)OC1-C10烷基、-C(=O)N(C1-C10烷基)、-氧杂环烷基、-N(C1-C10烷基)杂环烷基、-N(C1-C10烷基)杂环芳香基、杂环烷基、杂环芳香基、-硫杂环芳香基或-氧杂环芳香基，其中杂环烷基可被一个或多个以下基团任意取代：氧、C1-C10烷基、C(=O)OC1-C10烷基、C(=O)N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-SO₂N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)或SO₂C1-C10烷基，其中所述烷基部分可被一个或多个以下基团任意取代：羟基、-OC1-10烷基、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-C(=O)N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、C(=O)OC1-C10烷基、C(=O)C1-C10烷基、杂环烷基或杂环芳香基； W选自R⁴、OR⁵、NR^aR^b、(CH₂)_1-4NR^aR^b； R⁴和R⁵各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C8环烷基、苯基、(苯基)C1-C4烷基、(苯基)C3-C4烯基、(苯基)C3-C4炔基、(C3-C8环烷基)C1-C4烷基、(C3-C8环烷基)C3-C4烯基、(C3-C8环烷基)C3-C4炔基、三元至八元杂环自由基、(三 元至八元杂环自由基)C1-C4烷基、(三元至八元杂环自由基)C3-C4烯基、(三元至八元杂环自由基)C3-C4炔基或(CH₂)_2-4NR⁶R⁷，其中任意基团均可各自独立地被A基团取代； R^a选自氢、C1-C6烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C8环烷基、苯基、(C3-C8环烷基)C1-C4烷基、(C3-C8环烷基)C3-C4烯基、(C3-C8环烷基)C3-C4炔基、三元至八元杂环自由基、(三元至八元杂环自由基)C1-C4烷基、(氨基磺酰基)C1-C6烷基、[(氨基磺酰基)苯基]C3-C6环烷基、[(氨基磺酰基)C3-C6环烷基]C1-C4烷基或(CH₂)_2-4NR⁶R⁷； R^b选自氢、C1-C8烷基、C3-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C8环烷基或苯基； Q选自-(CH₂)_n-Ar； Ar选自C5-C12芳香基或五元至十二元杂环芳香基，所述杂环上除了含有C原子外，还可以含有1-4个各自独立地选自O，N或S的杂原子，另外，所述杂环可以各自独立地被一个或多个B基团取代； X₁，X₂，X₃各自独立地选自CR_G、CHR_G、CH₂、O、S、N或NR_G； R_G各自独立地选自氢、C1-C4烷基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、C3-C4烯基、C3-C4炔基、C3-C6环烷基、(CO)OR⁸、(C2-C4烷基)NR⁹R¹⁰，(CO)NR¹¹(CH₂)_2-4NR⁹R¹⁰，(CO)NR⁹R¹⁰，(CO)(CH₂)_2-4NR⁹R¹⁰或(CH₂)_1-2Ar，其中Ar选自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基； A选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C4烷基、-OR^A1、-SR^A2、-NR^A3R^A4、-COOR^A5、-NR^A6COR^A7、-NR^A8COOR^A9、C3-C12环烷烃、三元至十二元杂环烷烃，其中R^A1、R^A2、R^A3、R^A4、R^A5、R^A6、R^A8和R^A9各自独立地选自氢或C1-C4烷基，R^A7选自C1-C4烷基、C3-C12环烷基或三元至十二元杂环烷基，其中杂环烷烃可以是饱和或不饱和的环状基团， 此处所述的杂环可随意包含一个或多个选自O、N或S(O)_m的杂原子；以上所述R^A1-R^A9各个C1-C4烷基均可各自独立地被一个或多个C基团取代； B选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-C8烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-OR^B1、-SR^B2、-NR^B3R^B4、-NR^B5COR^B6、-NR^B7COOR^B8、-NR^B9CONR^B10R^B11、-NR^B12CONR^B13OR^B14、-NR^B15SO₂R^B16、-SO₂R^B17、-SO₂NR^B18R^B19、-P(O)(R^B20)(R^B21)、-COOR^B22、-CONR^B23R^B24、-NR^B25SO₂NR^B26R^B27、-NR^B28SO₂NR^B29CONR^B30R^B31、C3-C12环烷烃、三元至十二元杂环烷烃； R^B1、R^B2、R^B4、R^B5、R^B7、R^B8、R^B9、R^B10、R^B11、R^B12、R^B13、R^B14、R^B15、R^B18、R^B19、R^B20、R^B21、R^B22、R^B23、R^B24、R^B25、R^B26、R^B27、R^B28、R^B29、R^B30、R^B31各自独立地选自氢或C1-C4烷基； R^B3、R^B6、R^B16选自氢、C1-C4烷基、C3-C12环烷基或三元至十二元杂环烷基； R^B17选自C1-C4烷基或三元至十二元杂环烷基； 其中杂环烷烃可以使饱和或不饱和的环状基团，此处所述的杂环可随意包含一个或多个选自O、N或S(O)_m的杂原子，另外，以上R^B1-R^B31所述各个C1-C4烷基均可各自独立地被一个或多个C基团取代； C选自卤素、羟基、氰基、C1-C4烷基，-OR^C1、-NR^C2R^C3、-COOR^C4，其中R^C1、R^C2、R^C3、R^C4各自独立地选自氢或C1-C4烷基， R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹各自独立地选自氢、C1-C10烷基或C3-C10环烷基，其中任意基团均可各自独立地被卤素、-OCF₃或-OC1-C3烷基、芳香基C1-10烷基、杂环芳香基C1-10烷基、C3-10环烷基C1-C10烷基、杂环烷基C1-10烷基、芳香基C3-10环烷基、杂环芳香基三元至十元杂环烷基、杂环烷基C3-10环烷基、C3-10环烷基C3-10环烷基、 C1-10烷基-杂环烷基、杂环烷基-杂环烷基、芳香基-杂环烷基或杂环芳香基-杂环烷基取代； -NR^aR^b，-NR⁶R⁷，-NR⁹R¹⁰均为独立的线性结构，或R^a和R^b，R⁶和R⁷，R⁹和R¹⁰均可分别与它们所连接的氮原子一起形成饱和或不饱和杂环，此处所述的杂环可随意包含一个或多个选自O、N或S(O)_m的杂原子； m选自0-2； n选自0-4； 其中所述烷基、烯基、炔基和环烷基部分均可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：羟基、氧、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、氨基、羧基、巯基。 饱和或不饱和烃基，例如C1-C10烷基、烷二基或烯基，包括与杂原子的结合，例如烷氧基，均可以分别是直链或带有支链的。