[发明专利]五元唑类杂环化合物及其制备方法、药物组合物和用途

摘要

本发明涉及一类如下通式（I）所示的五元唑类杂环化合物、其制备方法、药物组合物及其在制备预防或治疗由TGR5介导的疾病的药物中的用途。

主权项

1.一类如下通式(Ⅰ)所示的五元唑类杂环化合物，其顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物，或其药学上可以接受的盐，其中，a位为单键或双键；W为CR₅或N；当a位为单键时，Y为CR₆R₇、O、NR₈或S；当a位为双健时，Y为CR₆或N；L₁、L₂、L₃不存在或各自独立地为(CR₉R₁₀)_n；n为1~5的整数；L₄不存在或为O、NH、S；A₁、A₂、A₃、A₄各自独立的为CR₁₁或NR₁₂；R₁为H，羟基，氨基，C1-C10烷基，C3-C8环烷基，C6-C14芳基，含1-4个选自硫、氧和氮中的杂原子的4-8元杂芳基，含1-4个选自硫、氧和氮中的杂原子的3-8元杂环基；其中，所述C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、4-8元杂芳基、3-8元杂环基非必须地被1-3个选自卤素原子、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基中的取代基所取代，其中，所述C1-C7烷氧基、C1-C7烷基上的氢原子可被羟基、氨基、卤素原子取代；R₂不存在或为H、羟基、氨基或C1-C7烷基；R₃为H，C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C3-C8环烷基，C6-C14芳基，含1-4个选自硫、氧和氮中的杂原子的4-8元杂芳基，含1-4个选自硫、氧和氮中的杂原子的3-8元杂环基；其中，所述C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C8环烷基、C6-C14芳基、4-8元杂芳基、3-8元杂环基非必须地被1-3个选自卤素原子、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基中的取代基所取代，其中，所述C1-C7烷氧基、C1-C7烷基上的氢原子可被羟基、氨基、卤素原子取代；R₄为C6-C14芳基，含1-4个选自硫、氧和氮中的杂原子的4-8元杂芳基，含1-4个选自硫、氧和氮中的杂原子的3-8元杂环基；其中，所述C6-C14芳基、4-8元杂芳基、3-8元杂环基非必须地被1-3个选自卤素、氰基、硝基、-NR₁₃R₁₄、-CONR₁₃R₁₄、-SR₁₃、-SO₃R₁₃、-SO₂NR₁₃R₁₄、-SOR₁₃、-SO₂R₁₄、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基、C2-C7烷羰基和C2-C7烷氧羰基中的取代基所取代，其中，所述C1-C7烷氧基、C1-C7烷基、C2-C7烷羰基和C2-C7烷氧羰基上的氢原子可被卤素原子、羟基或氨基取代；或者，所述C6-C14芳基上相邻的两个取代基可与所连接的碳原子一起形成5-7元脂肪环；R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀各自独立地选自H、羟基、氨基和C1-C7烷基；R₁₁各自独立地选自H、卤素、氰基、硝基、-COOR₁₃、-NR₁₃R₁₄、-OR₁₃、-COR₁₃、-CONR₁₃R₁₄、-SR₁₃、-SO₃R₁₃、-SO₂NR₁₃R₁₄、-SOR₁₃、-SO₂R₁₄、C1-C7烷氧基、C1-C7烷基和苯基；其中，所述C1-C7烷氧基、C1-C7烷基上的氢原子可被羟基、氨基、卤素原子取代；所述苯基可被卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基取代；或者，当A₁为CR₁₁时，R₁₁可与R₁相连并同其连接的碳原子一起形成取代或未取代的6-10元脂肪环；其中，所述取代的取代基为卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、硝基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基；R₁₂不存在；或者为O，形成相应的氮氧化物或者为C1-C4烷基，形成相应的季铵盐其中，X为卤素；R₁₃和R₁₄各自独立地为H、苯基、苄基、C1-C7烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基；或者，基团R₁₃和R₁₄连接在一起形成4-7元环。