[发明专利]作为激酶抑制剂的嘧啶脲衍生物

摘要

本发明涉及式(I)化合物，其中取代基X¹、R¹、R²、R³和R⁴具有如在本发明的描述中所提出和解释的含义，制备这些化合物的方法、含有其的药物组合物、其任选与一种或多种其它药学活性化合物组合在治疗对抑制蛋白激酶活性响应的疾病中的用途，以及治疗所述疾病的方法。

主权项

1.式(I)化合物或其可药用的盐、水合物、溶剂化物、酯、N-氧化物、被保护的衍生物、单一异构体及异构体的混合物或其前药： 其中 n为0、1、2、3、4或5； X、Y和Z各自独立地选自N或C-R⁵，其中X、Y和Z中至少两个为N；且 X¹为氧， R¹、R²、R³和R⁴如果存在的话，则各自独立地选自有机或无机部分， 其中无机部分特别选自卤代且特别是氯、羟基、氰基、偶氮(N＝N＝N)、硝基；且 其中有机部分是取代或未取代的，并且可通过连接物-L¹-连接，有机部分特别选自氢；低级脂肪族(特别是C₁、C₂、C₃或C₄脂肪族)，例如低级烷基、低级链烯基、低级炔基；氨基；胍基；羟基胍基；亚胺甲基氨基；异硫脲基；脲基；巯基；羧基；磺基；氨磺酰基；氨甲酰基；C(O)H或其它酰基；酰氧基；被取代的羟基；取代或未取代的环状基团，例如环状基团(无论是取代的还是未取代的)可以是环烷基如环己基、苯基、吡咯、咪唑、吡唑、异唑、唑、噻唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡啶基、吲哚、异吲哚、吲唑、嘌呤、吲哚里西啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、蝶啶、喹诺里西啶、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷、吗啉基或硫代吗啉基，并且例如，被取代的低级脂肪族或被取代的羟基可以被这些取代或未取代的环状基团取代；-L¹-具有1、2、3、4或5个链内原子(例如选自C、N、O和S)，任选选 自(i)C₁、C₂、C₃或C₄烷基，所述烷基任选被-O-、-C(O)-或-NR^a-链接所间隔和/或终止；-O-；-S-；-C(O)-；环丙基(被看作具有2个链内原子)及其化学上适宜的组合；以及-NR^a-，其中R^a为氢、羟基、烃基氧基或烃基，其中烃基任选被-O-或-NH-链接所间隔并且可以例如选自脂肪族基团(例如具有1至7个碳原子，例如1、2、3或4个碳原子)、环烷基且特别是环己基、环烯基且特别是环己烯基或其它碳环基团如苯基；其中烃基部分是取代或未取代的； 其中R¹还可以表示-X5NR₇R₈、-X5NR₇X5NR₇R₈、-X5NR₇X5C(O)OR₈、-X5OR₇、-X5R₇和-X5S(O)_0-2R₇；其中X5为价键或任选被1至2个C_1-6烷基取代的C_1-4亚烷基；R₇选自氢、C_1-6烷基、C_6-10芳基-C_0-4烷基、C_5-10杂芳基-C_0-4烷基、C_3-10环烷基-C_0-4烷基和C_3-10杂环烷基-C_0-4烷基；且R₈选自氢和C_1-6烷基；或者R₇和R₈与R₇和R₈两者连接的氮一起形成杂芳基或杂环烷基； 其中R₇的任意芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基或者R₇和R₈的组合可以任选被1-3个基团取代，所述的基团独立地选自卤代、硝基、氰基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代-烷基、卤代-烷氧基、-X5NR₉R₁₀、-X₅OR₉、-X5NR₉S(O)₂R₁₀、-X5NR₉S(O)R₁₀、-X5NR₉SR₁₀、-X5C(O)NR₉R₁₀、-X5NR₉C(O)NR₉R₁₀、-X5NR₉C(O)R₁₀、-X5NR₉X5NR₉R₁₀、-X5NR₉X5OR₉、-X5NR₉C(＝NR₉)NR₉R₁₀、-X5S(O)_0-2R₁₁、-X5NR₉C(O)R₁₀、-X5NR₉C(O)R₁₁、-X5R₁₁、-X5C(O)OR₁₀、-X5S(O)₂NR₉R₁₀、-X5S(O)NR₉R₁₀和-X5SNR₉R₁₀；其中X5为价键或C_1-4亚烷基；R₉和R₁₀独立地选自氢和C_1-4烷基；且R₁₁为任选被1至3个选自C_1-4烷基、-X5NR₉X5NR₉R₉、X5NR₉X5OR₉和-X5OR₉的基团取代的C_3-10杂环烷基； 或者，其中R₃还可以表示氢、C_1-4烷基、C_6-10芳基-C_0-4烷基、C_5-10杂芳基-C_0-4烷基、C_3-10环烷基-C_0-4烷基和C_3-10杂环烷基-C_0-4烷基；其中R₃的任意烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1-3个选自卤代、C_1-4烷基、-X5S(O)_0-2NR₉R₁₀和-X5OR₉的基团取代；其中X5、R₉和R₁₀如上所述； R⁴各自相同或不同且选自有机或无机部分，例如R⁴各自相同或不同且选自卤素；羟基；被保护的羟基如三烷基甲硅烷基羟基；氨基；脒基；胍基；羟基胍基；亚胺甲基氨基；异硫脲基；脲基；巯基；C(O)H或其它酰 基；酰氧基；羧基；磺基；氨磺酰基；氨甲酰基；氰基；偶氮；硝基；C₁-C₇脂肪族，任选被一个或多个卤素和/或一个或两个选自如下的官能团取代：羟基、被保护的羟基如三烷基甲硅烷基羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、C(O)H或其它酰基、酰氧基、羧基、磺基、氨磺酰基、氨甲酰基、氰基、偶氮或硝基；所有上述的羟基、氨基、脒基、胍基、羟基胍基、亚胺甲基氨基、异硫脲基、脲基、巯基、羧基、磺基、氨磺酰基和氨甲酰基又任选在至少一个杂原子上被一个或可能的话被多个C₁-C₇脂肪族基团取代，其中基团R⁴之一还可以表示 其中L¹为连接物；m为0、1、2、3、4或5；L1为连接物；且R¹⁶如果存在的话，则各自独立地选自有机或无机部分， 其中无机部分特别选自卤代且特别是氯、羟基、氰基、偶氮(N＝N＝N)、硝基；且 其中有机部分是取代或未取代的，并且可通过连接物-L²-连接，有机部分特别选自氢；低级脂肪族(特别是C₁、C₂、C₃或C₄脂肪族)，例如低级烷基、低级链烯基、低级炔基；氨基；胍基；羟基胍基；亚胺甲基氨基；异硫脲基；脲基；巯基；C(O)H或其它酰基；酰氧基；被取代的羟基；羧基；磺基；氨磺酰基；氨甲酰基；取代或未取代的环状基团，例如环状基团(无论是取代的还是未取代的)可以是环烷基如环己基、苯基、吡咯、咪唑、吡唑、异唑、唑、噻唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡啶基、吲哚、异吲哚、吲唑、嘌呤、吲哚里西啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、蝶啶、喹诺里西啶、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷、吗啉基或硫代吗啉基，并且例如，被取代的低级脂肪族或被取代的羟基可以被这些取代或未取代的环状基团取代；L¹和L²各自独立地选自具有1、2、3、4或5个链内原子(例如选自C、N、O和S)的部分，任选选自(i)C₁、C₂、C₃或C₄烷基，所述烷基任选被-O-、-C(O)-或-NR^a-链接所间隔和/或终止；-O-；-S-；-C(O)-；环丙基(被看作具有2个链内原子)及其化学上适宜的组合；以及-NR^a-，其中R^a为氢、羟基、烃基 氧基或烃基，其中烃基任选被-O-或-NH-链接所间隔并且可以例如选自脂肪族基团(例如具有1至7个碳原子，例如1、2、3或4个碳原子)、环烷基且特别是环己基、环烯基且特别是环己烯基或其它碳环基团如苯基；其中烃基部分是取代或未取代的；或 R₄为基团-NHC(O)R₄₅，其中R₄₅选自C_6-10芳基-C_0-4烷基、C_5-10杂芳基-C_0-4烷基、C_3-10环烷基-C_0-4烷基和C_3-10杂环烷基-C_0-4烷基；其中R₄₅的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被1至3个选自卤代、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤代-C_1-4烷基、卤代-C_1-4烷氧基和C_3-8杂环C_0-4烷基的基团取代；其中R₄的任意杂环烷基取代基任选被1至3个C_1-4烷基取代； 排除如下定义的式(I)化合物，其中： (A)n为0；R³为H；Y和Z为N；X为N、C-SO₂(NH)或C-NO₂(或者在更宽的排除性实施方案中为任意的C-R⁵基团)；R²为H、SCH₂CH＝CH₂或SMe；且R¹为式NR′R″，其中R′和R″与它们的邻接氮一起形成吗啉代基或者R′和R″之一为H且另一个为苯基、被选自Me和CI的一个取代基取代的苯基，或者为-C(O)NHPh； (B)n为1；R⁴为甲氧基；R³为H；X为CH；Y和Z为N；R¹为NH₂；且R²为H或SMe； (C)n为1；R⁴为CI；R³为乙基；X、Y和Z为N；且R¹和R²之一为H而另一个为NEt₂；或 (D)n为2；一个R⁴为间-CI且另一个为对-甲基，R³为H；X、Y和Z为N；且R¹和R²之一为H而另一个为PhNH-、间-氯PhNH-、对-氯PhNH-、间-甲基PhNH-或对-甲基PhNH-； 式(I)结构含有下文分别称为“左侧环”和“右侧环”的以下片段： 左侧环                     右侧环。