[发明专利]富马酸卢帕他定的制备方法

摘要

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种富马酸卢帕他定的制备方法。反应容器中，加入235～237g的3-氯甲基-5-吡啶盐酸盐和465～475ml叔丁醇，搅拌升温至55～65℃，滴加235～245ml浓硫酸，控制反应液温度在55～65℃，反应8～10小时；降至室温，用235～245ml水稀释，再加入345～355ml甲苯，用浓氨水调溶液pH值至7.8～8.2，分出有机相；水层萃取后合并有机相，有机相洗涤、干燥、蒸去溶剂，得到油状液体产品。本发明富马酸卢帕他定的制备方法，制备工艺简捷，适合于工业化生产，收率较高，有效缩短反应时间。同时，精制工艺较为简捷，产品纯度较高。

主权项

富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：①、N‑(1，1‑二甲基乙基)‑3‑甲基‑2‑吡啶酰胺的制备反应容器中，加入235～237g的3‑氯甲基‑5‑吡啶盐酸盐和465～475ml叔丁醇，搅拌升温至55～65℃，滴加235～245ml浓硫酸，控制反应液温度在55～65℃，反应8～10小时；降至室温，用235～245ml水稀释，再加入345～355ml甲苯，用浓氨水调溶液pH值至7.8～8.2，分出有机相；水层萃取后合并有机相，有机相洗涤、干燥、蒸去溶剂，得到油状液体产品，记为M2；②、3‑[2‑(3‑氯苯基)乙基]‑N‑(1，1‑二甲基乙基)‑2‑吡啶酰胺的制备加入31～32g M2和595～605ml四氢呋喃至反应容器中，降温至‑65～‑60℃，滴加95～105ml 2.2mol／L的正丁基锂的正己烷溶液，滴加过程控温‑55～‑50℃，溶液逐渐变为紫红色；滴加完毕，将1.58～1.62g溴化钠加至反应液中，再滴加123～127ml溶有26～27g间氯氯苄的四氢呋喃溶液，滴加过程控温‑45～‑40℃，搅拌反应3～5小时，再向反应液中滴加水，直至溶液颜色消失；用乙酸乙酯萃取反应液，分液，水层萃取后合并有机相，有机相洗涤、干燥、蒸去溶剂，得到油状液体产品，记为M3；③、3‑[2‑(3‑氯苯基)乙基]‑2‑吡啶腈的制备在反应容器中，加入378～382g M3和1720～1730g三氯氧磷，搅拌加热回流3小时后减压蒸除未反应的三氯氧磷，加入水和异丙醇终止反应；用50％氢氧化钠水溶液调反应液的pH值至6～8，控制溶液温度40～50℃； 有固体析出，过滤，得到粗产品，水洗；将粗产品溶于热的异丙醇中，再降温至10～15℃，有固体析出；抽滤，滤饼洗涤、干燥，得到白色固体产品，记为M4；④、1‑(甲基‑4‑哌啶)[3‑(2‑(3‑氯苯基)乙基)‑2‑吡啶]甲酮盐酸盐的制备(1)N‑甲基哌啶氯化镁的四氢呋喃溶液的制备向反应容器中加入718～722g镁屑和195～205ml干燥四氢呋喃，搅拌并通入氮气保护，然后滴加39.5～40.5g1‑甲基‑4‑氯哌啶，滴加后加热回流1～1.5小时，得到N‑甲基哌啶氯化镁的四氢呋喃溶液；(2)1‑(甲基‑4‑哌啶)[3‑(2‑(3‑氯苯基)乙基)‑2‑吡啶]甲酮盐酸盐的制备向反应容器中加入10.5～10.7g M4和595～605ml重蒸四氢呋喃，升温至40～50℃，向反应液中滴加新制备的195～200ml N‑甲基哌啶氯化镁的四氢呋喃溶液，滴加时间为15～20分钟，滴加完毕维持温度20～30℃，搅拌反应30～40分钟；用2N盐酸调反应液pH值至2，控温23～27℃，反应1～1.5小时；减压蒸除四氢呋喃溶剂，用氢氧化钠水溶液调反应液pH值至3.5，降温至0～5℃，过滤得到晶体盐酸盐固体，洗涤、干燥，得到白色固体产品，记为M5；⑤、8‑氯‑11‑(1‑甲基‑4‑亚哌啶基)‑6，11‑二氢‑5H‑苯并[5，6]庚烷[1，2‑b]吡啶的制备向反应容器中加入375～380g M5和1628～1629g三氟甲磺酸，搅拌并氮气保护，升温至50～55℃，反应5～6小时；降至室温，向反应液中加入冰水终止反应，用碳酸钠水溶液调节反应液pH值至6；萃取、浓缩至剩余1.5～2.2L时，洗涤、脱色；再用50％氢氧化钠水溶液调反应液pH值至10，萃取，分出有机相；减压蒸除溶剂，将剩余液溶于热的正己烷中，过滤、浓缩，得到米黄色粉末，记为M6；⑥、8‑氯‑11‑(1‑乙氧羰基‑4‑亚哌啶基)‑6，11‑二氢‑5H‑苯并[5，6]庚烷[1，2‑b]吡啶的制备向反应容器中加入97～98g M6和630～650ml甲苯，搅拌升温至95～100℃，缓慢滴加91～92g氯甲酸乙酯；滴加完毕，控温75～80℃，反应1～1.5小时，再加入3.8～4.2g二异丙基乙基胺和9～9.5g氯甲酸乙酯，控温75～80℃，搅拌反应3～4小时；将反应液降至室温，用水洗，有机相减压浓缩，将剩余液用630～650ml热乙腈溶解，加入2.5～3g活性炭脱色；抽滤，减压除去部分溶剂，将剩余液降温至0～5℃，有固体析出，抽滤，滤饼洗涤、干燥，得到白色固体产品，记为M7；⑦、8‑氯‑11‑(4‑亚哌啶基)‑6，11‑二氢‑5H‑苯并[5，6]庚烷[1，2‑b]吡啶的制备向反应容器中加入76～77g M7、95～105g氢氧化钾、605～615ml乙醇和535～545ml水，通入氮气保护，加热回流60～70小时，减压蒸除部分乙醇，向剩余液中加入盐水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，分出有机相，有机相干燥、抽滤，减压蒸除溶剂，得到固体粗品，重结晶得到白色片状晶体，记为M8；⑧、8‑氯‑11‑[1‑[(5‑甲基‑3‑吡啶)甲基]哌啶‑4‑亚基]‑6，11‑二氢‑5H‑苯并[5，6]庚烷[1，2‑b]吡啶的制备向反应容器中加入16.5～17.5ml 3，5‑二甲基吡啶和995～1005ml二硫化碳，搅拌，通入氮气保护，再加入25.5～26.5g N‑溴代丁二酰亚胺，加热回流 8～10小时，将反应液降温，有固体析出，过滤；向滤液中加入23.5～24.5g M8和0.15～0.25g 4‑(二甲氨基)吡啶，室温搅拌18～20小时；再加入16.5～17ml三乙胺，用980～1020ml二氯甲烷稀释反应液，先用0.5N碳酸氢钠溶液洗，再用水洗，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到55～60g剩余液，过硅胶柱、淋洗，得到白色固体，记为M9；⑨、8‑氯‑11‑[1‑[(5‑甲基‑3‑吡啶)甲基]哌啶‑4‑亚基]‑6，11‑二氢‑5H‑苯并[5，6]庚烷[1，2‑b]吡啶(E)‑2‑丁烯二酸盐的制备将39～41gM9和195～205ml乙酸乙酯加入到反应容器，搅拌，再向反应液中滴加85～95ml溶有12～13g富马酸的甲醇溶液，滴加完毕，将反应液置于冰箱中冷却12～16小时，有白色晶体析出，干燥后得到白色固体粉末，即富马酸卢帕他定粗品。