[发明专利]一种用于制备雷美替胺的关键中间体、其制备方法和用途

摘要

本发明公开了一种用于制备雷美替胺的中间体化合物（结构式(I)），式(I)中，A选自O或S；R选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、环戊基、苯基、苄基或对甲氧基苄基；分子中存在手性碳时，式(I)中的化合物为消旋体或光学活性体。当式(I)中，A为O，R为乙基时，该化合物为结构式(II)化合物。此外，本发明还公开了式(II)化合物的制备方法以及式(II)化合物在制备失眠症治疗药物雷美替胺中的应用。

主权项

一种用于制备雷美替胺的中间体化合物(II)的制备方法，其化学反应式为：该方法包括如下步骤：a)以间氨基苯酚为起始原料，首先氨基重氮化后碘代得到式1所示间碘苯酚：在适宜的温度下，间氨基苯酚溶于酸性溶剂中，缓慢加入亚硝酸钠饱和溶液，搅拌，分批缓慢加入尿素，加毕搅拌，滴加KI溶液，滴毕室温反应；所述适宜温度为‑78℃‑50℃；所述酸性溶剂为质子酸或非质子酸；所述KI溶液中溶剂选自二氯甲烷，氯仿，1，2‑二氯乙烷，水，甲醇，乙醇，乙酸乙酯以及它们的混合溶剂；室温反应为10℃‑35℃；室温反应时间为1‑24小时；b)在适宜的温度下，间碘苯酚在有机溶剂和碱性催化剂条件下与1,2‑二卤乙烷反应得到3‑碘‑1‑(2‑卤代乙氧基)苯类化合物，利用重结晶进行纯化，得到式2化合物，式2中，X选自溴、或碘；所述碱性催化剂为无机碱或有机碱；碱性催化剂和间碘苯酚的投料摩尔比为1.0‑20.0；所述有机溶剂选自丙酮、乙腈、N,N‑二甲基甲酰胺或其混合溶剂；1,2‑二卤乙烷选自1,2‑二溴乙烷、1,2‑二碘乙烷或1‑溴‑2‑碘乙烷；1,2‑二卤乙烷和式1化合物的投料摩尔比为1.0‑20.0；反应温度为0℃‑100℃；重结晶溶剂为石油醚，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，丙酮，甲苯，乙腈，二氯甲烷，正己烷或其混合溶剂；c)式2化合物在有机溶剂溶解后，冰浴冷却，加入乙酰氯，分批缓慢加入酸催化剂，加毕升至室温通过付克酰基化反应得到式3化合物，利用重结晶进行纯化；所述有机溶剂为二氯甲烷，1,2‑二氯乙烷，二硫化碳，或硝基苯；冷却温度为‑20℃‑10℃；乙酰氯和式2化合物的投料摩尔比为1.0‑2.0；酸催化剂为路易斯酸或质子酸；酸催化剂和式2化合物的投料摩尔比为0.1‑5.0；室温反应为10℃‑35℃，室温反应时间为1‑24小时；重结晶溶剂为石油醚，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，丙酮，甲苯，乙腈，二氯甲烷，正己烷或其混合溶剂；d)在适宜的温度下，将式3化合物的羰基在有机溶剂中，酸催化下进行保护得到式4化合物；保护试剂和式3化合物的投料摩尔比为1‑10.0；所述有机溶剂选用非质子性溶剂；所述催化剂为酸，包括有机酸和无机酸，催化剂和式3化合物的投料摩尔比为0.01‑5.0；反应温度为80℃‑160℃；反应时间为5‑48小时；e)在适宜的温度下，式4化合物在有机溶剂中，加入碱、降冰片烯、配体和金属催化条件下发生碘苯邻位C‑H活化、偶联得到式5化合物；所述有机溶剂选用非质子性溶剂；金属催化剂为醋酸钯、氯化钯；金属催化剂和式4化合物的投料摩尔比为0.01‑0.1；碱为有机碱或无机碱；碱和式4化合物的投料摩尔比为1.0‑10.0；降冰片烯和式4化合物的投料摩尔比为0.01‑10.0；配体为三苯基膦、三(呋喃‑2‑基)膦、三叔丁基膦四氟硼酸盐、或三环己基膦四氟硼酸盐；配体和式4化合物的投料摩尔比为0.01‑10.0；反应温度为40℃‑160℃；反应时间为5‑48小时；f)在适宜的温度下，式5化合物在有机溶剂和酸性催化剂条件下脱除保护基得到式6化合物；所述有机溶剂选用非质子性溶剂和质子性溶剂的混合溶剂；所述催化剂为酸，包括无机酸和有机酸；反应温度为0℃‑60℃；反应时间为0.5‑24小时；g)在适宜的温度下，式6化合物在有机溶剂和酸催化条件下连接胺得到式7化合物；所述有机溶剂选用非质子性溶剂；所述催化剂为酸，包括路易斯酸和质子酸；催化剂和式6化合物的投料摩尔比1.0‑10.0；所述胺为(S)‑N‑叔丁基亚磺酰胺，其和式6化合物的投料摩尔比为1.0‑10.0；反应温度为40℃‑160℃；反应时间为1‑48小时；h)在适宜的温度下，式7化合物在有机溶剂和碱催化条件下加成关环得到式8所示手性化合物；所述有机溶剂选用非质子性溶剂；所述碱为四丁基氟化铵，碱和式7化合物的投料摩尔比为1.0‑20.0；反应温度为‑100℃～‑60℃；反应时间为1‑24小时；i)在适宜的温度下，式8化合物在有机溶剂和催化剂条件下脱除亚磺酰胺得到式(II)化合物；所述有机溶剂选用非质子性溶剂、质子性溶剂或其混合溶剂，所述催化剂为酸，包括无机酸和有机酸；反应温度为0℃‑60℃；反应时间为1‑24小时。