[发明专利]作为脑啡肽酶抑制剂的经取代的氨基丁酸衍生物有效
| 申请号： | 201280009330.6 | 申请日： | 2012-02-16 |
| 公开（公告）号： | CN103380119A | 公开（公告）日： | 2013-10-30 |
| 发明（设计）人： | 梅丽莎·弗勒里;罗兰·根德龙;亚当·D·休斯 | 申请（专利权）人： | 施万制药 |
| 主分类号： | C07D249/04 | 分类号： | C07D249/04;C07D249/10;C07D249/18;C07D261/12;C07D471/04;C07C233/46;C07C233/47;A61K31/415;A61K31/4164;A61K31/4192;A61K31/4196;A61K31/42;A |
| 代理公司： | 北京律盟知识产权代理有限责任公司 11287 | 代理人： | 路勇 |
| 地址： | 美国加利*** | 国省代码： | 美国;US |
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| 摘要： |
一方面，本发明涉及具有下式(I)的化合物： |
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| 搜索关键词： | 作为 脑啡肽 抑制剂 取代 氨基 丁酸 衍生物 | ||
【主权项】：
1.一种式I化合物，![]()
其中：R1选自-OR7和-NR8R9；R2a选自-CH2OH、-CH2OP(O)(OH)2和-CH2OC(O)CH(R37)NH2；或R2a连同R7一起形成-CH2O-CR18R19-或连同R8一起形成-CH2O-C(O)-；R2b选自H和-CH3，或连同R2a一起形成-CH2-O-CH2-；Z选自-CH-和-N-；X为-C1-9杂芳基；R3不存在或选自H；卤基；-C0-5亚烷基-OH；-NH2；-C1-6烷基；-CF3；-C3-7环烷基；-C0-2亚烷基-O-C1-6烷基；-C(O)R20；-C0-1亚烷基-COOR21；-C(O)NR22R23；-NHC(O)R24；=O；-NO2；-C(CH3)=N(OH)；苯基，任选地经一个或两个独立地选自卤基、-OH、-CF3、-OCH3、-NHC(O)CH3和苯基的基团取代；萘基；吡啶基；吡嗪基；吡唑基，任选地经甲基取代；噻吩基，任选地经甲基或卤基取代；呋喃基；和-CH2-吗啉基；并且R3在存在时连接到碳原子；R4不存在或选自H；-OH；-C1-6烷基；-C1-2亚烷基-COOR35；-CH2OC(O)CH(R36)NH2；-OCH2OC(O)CH(R36)NH2；-OCH2OC(O)CH3；-CH2OP(O)(OH)2；-CH2CH(OH)CH2OH；-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6烷基；吡啶基；和苯基或苯甲基，任选地经一个或一个以上选自卤基、-COOR35、-OCH3、-OCF3和-SCF3的基团取代；并且R4在存在时连接到碳或氮原子；或R3和R4一起形成-亚苯基-O-(CH2)1-3-或-亚苯基-O-CH2-CHOH-CH2-；a为0或1；R5选自卤基、-CH3、-CF3和-CN；b为0或1到3的整数；每一R6独立地选自卤基、-OH、-CH3、-OCH3和-CF3；R7选自H、-C1-8烷基、-C1-3亚烷基-C6-10芳基、-C1-3亚烷基-C1-9杂芳基、-C3-7环烷基、-[(CH2)2O]1-3CH3、-C1-6亚烷基-OC(O)R10、-C1-6亚烷基-NR12R13、-C1-6亚烷基-C(O)R31、-C0-6亚烷基吗啉基、-C1-6亚烷基-SO2-C1-6烷基；![]()
和![]()
R10选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-O-C3-7环烷基、苯基、-O-苯基、-NR12R13、-CH[CH(CH3)2]-NH2、-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6烷基和-CH(NH2)CH2COOCH3；并且R12和R13独立地选自H、-C1-6烷基和苯甲基，或R12和R13一起作为-(CH2)3-6-、-C(O)-(CH2)3-或-(CH2)2O(CH2)2-；R31选自-O-C1-6烷基、-O-苯甲基和-NR12R13；并且R32为-C1-6烷基或-C0-6亚烷基-C6-10芳基；R8选自H、-OH、-OC(O)R14、-CH2COOH、-O-苯甲基、-吡啶基和-OC(S)NR15R16；R14选自H、-C1-6烷基、-C6-10芳基、-OCH2-C6-10芳基、-CH2O-C6-10芳基和-NR15R16；并且R15和R16独立地选自H和-C1-4烷基；R9选自H、-C1-6烷基和-C(O)-R17；并且R17选自H、-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-C6-10芳基和-C1-9杂芳基；R18和R19独立地选自H、-C1-6烷基和-O-C3-7环烷基，或R18和R19一起形成=Q；R20选自H和-C1-6烷基；R21和R35独立地选自H、-C1-6烷基、-C1-3亚烷基-C6-10芳基、-C1-3亚烷基-C1-9杂芳基、-C3-7环烷基、-[(CH2)2O]1-3CH3、-C1-6亚烷基-OC(O)R25、-C1-6亚烷基-NR27R28、-C1-6亚烷基-C(O)R33、-C0-6亚烷基吗啉基、-C1-6亚烷基-SO2-C1-6烷基、![]()
和![]()
R25选自-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C3-7环烷基、-O-C3-7环烷基、苯基、-O-苯基、-NR27R28、-CH[CH(CH3)2]-NH2、-CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-C1-6烷基和-CH(NH2)CH2COOCH3；R27和R28独立地选自H、-C1-6烷基和苯甲基；或R27和R28一起作为-(CH2)3-6-、-C(O)-(CH2)3-或-(CH2)2O(CH2)2-；R33选自-O-C1-6烷基、-O-苯甲基和-NR27R28；并且R34为-C1-6烷基或-C0-6亚烷基-C6-10芳基；R22和R23独立地选自H、-C1-6烷基、-CH2COOH、-(CH2)2OH；-(CH2)2OCH3、-(CH2)2S02NH2、-(CH2)2N(CH3)2、-C0-1亚烷基-C3-7环烷基和-(CH2)2-咪唑基；或R22和R23一起形成饱和或部分不饱和-C3-5杂环，任选地经卤基、-OH、-COOH或-CONH2取代；并且任选地在环中含有氧原子；R24选自-C1-6烷基；-C0-1亚烷基-O-C1-6烷基；苯基，任选地经卤基或-OCH3取代；和-C1-9杂芳基；R36选自H、-CH(CH3)2、苯基和苯甲基；并且R37选自H、-CH(CH3)2、苯基和苯甲基；其中R1、R3和R4中的每一烷基任选地经1到8个氟原子取代；并且；其中联苯上的亚甲基连接基团任选地经一个或两个-C1-6烷基或环丙基取代；或其医药学上可接受的盐。
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