[发明专利]作为TOLL样受体调节剂的取代的苯并氮杂卓

摘要

本发明提供了可用于调节通过Toll样受体TLR7和／或TLR8的信号传导的组合物和方法。所述组合物和方法用于治疗或预防疾病，包括癌症、自身免疫性疾病、纤维化疾病、心血管疾病、感染性疾病、炎性疾病、移植排斥和移植物抗宿主病。

主权项

一种具有式I的化合物：或其药学上可接受的盐，其中，该具有式I的化合物是TLR8抑制剂，R2和R3独立地选自H和未取代或取代的C1‑C6烷基，其中所述C1‑C6烷基任选地被卤素、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、酮、氨基、C1‑C6烷基氨基、二(C1‑C6)烷基氨基、三氟甲基、芳基、杂芳基或羟基取代，或者R2和R3与它们连接的碳原子一起形成具有3至7个成员的饱和碳环，或者R3和Ra或Rb之一与它们连接的原子一起形成5‑7元杂环；R7选自：n为0、1、2或3；各R8独立地选自未取代或取代的C1‑C6烷基、未取代或取代的C1‑C6烷氧基、卤素、三卤代甲基、未取代或取代的C1‑C6烷氧羰基、硝基、未取代或取代的羰基氨基、未取代或取代的磺酰胺、包含1个或2个5或6元环和1‑4个选自N、O和S的杂原子的未取代或取代的杂环，以及其中所述C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷氧基羰基、羰基氨基和磺酰胺各自独立地任选地由卤素、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、酮、氨基、C1‑C6烷基氨基、二(C1‑C6烷基)氨基、三氟甲基、芳基、杂芳基或羟基取代；并且所述的杂环任选被独立地选自C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1‑C6)烷基氨基、二(C1‑C6)烷基氨基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6卤代烷氧基、氨基(C1‑C6)烷基、单(C1‑C6)烷基氨基(C1‑C6)烷基或二(C1‑C6)烷基氨基(C1‑C6)烷基的一个或多个基团取代；R9为未取代或取代的C1‑C6烷基、未取代或取代的C1‑C6烷氧基或‑NRhRj，其中，所述C1‑C6烷基和C1‑C6烷氧基各自任选独立地被卤素、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、酮、氨基、C1‑C6烷基氨基、二(C1‑C6烷基)氨基、三氟甲基、芳基、杂芳基或羟基取代；Rf和Rg各自独立地为H或C1‑C6烷基，其任选地被卤素、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、酮、氨基、C1‑C6烷基氨基、二(C1‑C6烷基)氨基、三氟甲基、芳基、杂芳基或羟基取代，或者Rf和Rg与它们连接的氮原子一起形成包含1个或2个5或6元环和任选的1‑3个选自N、O和S的另外杂原子的杂环；Rh和Rj各自独立地为H或C1‑C6烷基，其任选地被卤素、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、酮、氨基、C1‑C6烷基氨基、二(C1‑C6烷基)氨基、三氟甲基、芳基、杂芳基或羟基取代，C6‑C10芳基，其任选地被独立选自卤素、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、三氟甲基、芳基、杂芳基和羟基中的一种或多种取代基取代，或者Rh和Rj与它们连接的氮原子一起形成包含1个或2个5或6元环和任选的1‑3个选自N、O和S的另外杂原子的杂环；R11为H、未取代或取代的C1‑C6烷基羰基、未取代或取代的C1‑C6烷氧羰基、3‑7元碳环取代的羰基或5‑7元杂环基取代的羰基，其中所述C1‑C6烷基羰基或C1‑C6烷氧基羰基任选地被卤素、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、酮、氨基、C1‑C6烷基氨基、二(C1‑C6烷基)氨基、三氟甲基、芳基、杂芳基或羟基取代；R4为H、卤素、未取代的C1‑C6烷基或‑C(O)NRcRd或‑C(O)OR10；Rc和Rd独立地选自H和未取代或取代的C1‑C6烷基，其中C1‑C6烷基任选地被氨基羰基或羟基取代；R10选自H和C1‑C6烷基，其中烷基任选地被一个或多个‑OH取代；Ra和Rb独立地选自H、未取代或取代的C1‑C6烷基、未取代或取代的C2‑C6烯基、未取代或取代的C2‑C6炔基、未取代或取代的C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷氧羰基取代的氨基和Re，其中C1‑C6烷基任选地被一个或多个–OR10或Re取代，并且所述C2‑C6烯基、C2‑C6炔基和C1‑C6烷氧基各自任选地被卤素、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、酮、氨基、C1‑C6烷基氨基、二(C1‑C6烷基)氨基、三氟甲基、芳基、杂芳基或羟基取代；或者R3与Ra和Rb之一与它们连接的原子一起形成5‑7元杂环；Re选自‑NH2、‑NH(C1‑C6烷基)和‑N(C1‑C6烷基)2；芳基是具有单环、多环或其中至少一个为芳族的多元稠合环的一价芳族碳环基团；并且杂芳基是5‑、6‑或7‑元环的一价芳族基团或5‑10个原子的稠环系，并且含有选自氮、氧和硫的至少一个且最多四个杂原子；前提条件是：当R7为时，则R4不为–COOR10其中R10为C1‑C6烷基，或CONRcRd其中Rc和Rd均为未取代的C1‑C6烷基，并且Ra和Rb均不选自H、未取代的C1‑C6烷基和Re。